近日， 鐵死亡藥物開(kāi)發(fā)公司Kojin Therapeutics宣布將在未來(lái)幾個(gè)月內逐步停擺業(yè)務(wù)，最終關(guān)門(mén)倒閉。
實(shí)際上Kojin Therapeutics在2021年6月宣布融資6000萬(wàn)美元亮相成立時(shí)，還是相當有潛力的，A輪投資者包括了凱輝全球醫療基金，Polaris Partners，拜耳等知名投資機構和制藥大廠(chǎng)，從公司官網(wǎng)還能看到艾伯維也參與了投資。
然而，自從融資新聞宣布之后，三年以來(lái)，該公司沒(méi)有宣布任何藥物開(kāi)發(fā)相關(guān)新聞，甚至也沒(méi)有任何更多的融資新聞。而現在發(fā)布消息，已經(jīng)是公司倒閉了。
Kojin的困境
Kojin Therapeutics本身由哈佛-麻省理工博德研究所聯(lián)合創(chuàng )始人Stuart L. Schreiber教授創(chuàng )立，名字來(lái)源于日本荒神。
2021年6月時(shí)該公司獲得了來(lái)自6000萬(wàn)美元融資。該輪融資主要用于推動(dòng)基于鐵死亡敏感狀態(tài)的藥物研發(fā)平臺，特別是針對耐藥性癌癥的治療。其核心邏輯是通過(guò)誘導鐵死亡選擇性殺死處于特定代謝脆弱狀態(tài)的癌細胞，例如耐藥性腫瘤細胞。
在公司宣布的四大倒閉原因中，投資者沒(méi)興趣是其中關(guān)鍵外因，一方面初始投資者缺乏繼續資助的興趣，另外一方面也缺乏外部投資者對公司的臨床前資產(chǎn)的支持。
而內因則在于公司管線(xiàn)進(jìn)展實(shí)在緩慢，A輪融資都快四年了，但是公司預計在未來(lái)兩年仍舊缺乏臨床的概念化驗證。公司還說(shuō)，公司成立的前2.5年沒(méi)有什么有意義的研究發(fā)展。
這意味著(zhù)這家公司成立這么多年可以說(shuō)是一無(wú)所成，可以說(shuō)從2021年到該公司預計的2027年六年間公司不會(huì )有一項產(chǎn)品進(jìn)入臨床，這也難怪投資者不愿意等了。
Kojin的困境或許是鐵死亡藥物開(kāi)發(fā)的縮影——管線(xiàn)開(kāi)發(fā)為什么這么緩慢，本身可能來(lái)源于鐵死亡機制開(kāi)發(fā)的困境。
鐵死亡機制開(kāi)發(fā)的困境
創(chuàng )始人Stuart L.Schreiber教授在2017年在Nature上發(fā)表過(guò)一篇鐵死亡相關(guān)的文章，其中提到通過(guò)靶向GPX4或許能解決小鼠腫瘤耐藥性問(wèn)題。
GPX4（谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4）是鐵死亡的核心調控子，GPX4在非小細胞肺癌、胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤細胞中的功能喪失可以引發(fā)持續性癌細胞鐵死亡，從而抑制腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展、復發(fā)、轉移及耐藥。
然而，GPX4蛋白本身表面平坦，缺乏可成藥口袋，小分子藥物共價(jià)可作用部分相當之少，藥物選擇性和毒性問(wèn)題都有待解決。
早先實(shí)際上艾伯維就嘗試過(guò)GPX4抑制劑RSL3，RSL3是一種四氫咔啉類(lèi)化合物，可以與GPX4催化位點(diǎn)的硒代半胱氨酸殘基共價(jià)結合，對表達致癌突變RAS蛋白的細胞具有選擇性致死作用。
可惜RSL3本身半衰期較短，而且其作用僅限于體外環(huán)境，小鼠和人類(lèi)血漿的半衰期差別明顯，因此放棄開(kāi)發(fā)。
又例如一個(gè)例子是Hillstream BioPharma，這家公司最初是開(kāi)發(fā)鐵死亡藥物而上市的公司，但是隨后通過(guò)收購其他資產(chǎn)，轉型開(kāi)發(fā)被收購的TH104了，公司都改名為了Tharimmune。
參考來(lái)源：
Lee J, Roh JL. Targeting GPX4 in human cancer: Implications of ferroptosis induction for tackling cancer resilience. Cancer Lett. 2023 Apr 10;559:216119. doi: 10.1016/j.canlet.2023.216119. Epub 2023 Mar 8. PMID: 36893895.
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