“LAG-3是下一個(gè)‘Big Kid’”，2023年在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)，再生元的臨床科學(xué)高級副總裁Israel Lowy曾這樣說(shuō)。
這是因為，就在一年前，FDA批準百時(shí)美施貴寶的LAG-3抗體Relatlimab聯(lián)合PD-1抗體Nivolumab，用于治療轉移性黑色素瘤，商品名為Opdualag。
這也使得，LAG-3成為繼CTLA-4和PD-1后，全球第三個(gè)獲批的免疫檢查點(diǎn)，意義非凡。
Opdualag也實(shí)現了迅速放量。2024年，Opdualag的銷(xiāo)售額為9.28億美元，同比增長(cháng)48%，距離“重磅炸彈”僅僅一步之遙。
不過(guò)，相比于PD-1的成功，LAG-3似乎望塵莫及。時(shí)至今日，先驅者Opdualag仍只有黑素素瘤這一項適應癥獲批。
并非Opdualag不努力，而是連戰連敗。從結直腸癌、肝癌再到胃癌，獲批至今Opdualag至少在5次關(guān)鍵臨床中敗北，尚未走出黑色素瘤這一適應癥。
甚至，在其大本營(yíng)黑色素瘤也栽了一個(gè)大跟頭：
2月13日，Opdualag黑色素瘤輔助治療的3期臨床沒(méi)有達到終點(diǎn)。
這一失利，讓Opdualag錯失了兩倍于現有獲批適應癥的市場(chǎng)。更重要的是，這讓市場(chǎng)對于Opdualag，或者說(shuō)LAG-3的未來(lái)，充滿(mǎn)了更多疑慮。
/ 01 /
走不出黑色素瘤
Opdualag的最新失利，讓百時(shí)美施貴寶錯過(guò)了一個(gè)大市場(chǎng)。
在III期RELATIVITY-098研究中表現不佳，Opdualag無(wú)法作為III至IV期黑色素瘤的輔助治療顯著(zhù)提高無(wú)復發(fā)生存期。
海外分析師認為，失敗“可能會(huì )大大降低”Opdualag 的長(cháng)期收入前景，因為輔助治療市場(chǎng)規模幾乎是一線(xiàn)轉移性黑色素瘤的兩倍。
不過(guò)，對于未來(lái)，Opdualag全球負責人Jeffrey Walch醫學(xué)博士仍然信心滿(mǎn)滿(mǎn)，其表示此次失利是因為，“腫瘤在治療前被完全切除的患者可能沒(méi)有足夠的抗腫瘤T細胞，來(lái)使Opdualag 發(fā)揮其最大效果。”
換句話(huà)說(shuō)，Jeffrey Walch認為這是適應癥本身的原因，而不是Opdualag的問(wèn)題，他還強調，Opdualag在非小細胞肺癌領(lǐng)域充滿(mǎn)希望。
但實(shí)際上，Opdualag在非小細胞癌領(lǐng)域的研發(fā)也是跌跌撞撞。
在2期臨床RELATIVITY-104中，Opdualag聯(lián)合療法組的結果并不如意，ORR和中位PFS分別為51%和 6.7 個(gè)月，而僅使用Opdivo和化療組的數據分別為44%和6個(gè)月，這兩個(gè)結果在統計學(xué)上都沒(méi)有說(shuō)服力。
只是從部分亞組數據來(lái)看，Opdualag在非小細胞癌中還能搶救一下。目前百時(shí)美施貴寶開(kāi)展了針對PD-L1 表達在1%至49%之間的非小細胞癌3期研究，并使用K藥和化療作為對照；百時(shí)美施貴寶還計劃今年啟動(dòng)另一項在PD-L1表達至少50%的一線(xiàn)非鱗狀NSCLC患者的3期研究。
Jeffrey Walch的樂(lè )觀(guān)，也正是來(lái)源于此。不過(guò)，Opdualag能否在非小細胞癌中脫穎而出還有待驗證，而在其它領(lǐng)域的失利卻是實(shí)打實(shí)的。
至今為止，Opdualag在一線(xiàn)胃癌、一線(xiàn)肝癌、二線(xiàn)肝癌、2至5線(xiàn)MSS結直腸癌、輔助III-IV 期黑色素瘤的關(guān)鍵臨床中，相繼失利。
獲批3年，仍未走出黑色素瘤，也讓市場(chǎng)對Opdualag的未來(lái)預期，變得更為謹慎。
/ 02 /
認識還非常有限
Opdualag的失利，凸顯了一點(diǎn)：醫學(xué)界對于LAG-3本身的認知，還非常有限。
LAG-3靶點(diǎn)早在1990年便已經(jīng)被科學(xué)家發(fā)現，距離現在已經(jīng)過(guò)去30年。這也使得，醫學(xué)界對于LAG-3有了一些共識。
首先，LAG-3作為一種免疫反應的負調節因子，它與抑制 T 細胞活化和細胞因子分泌有關(guān)，誘導免疫穩態(tài);因此，它有可能成為一個(gè)有前途的免疫檢查點(diǎn)。
其次，LAG-3表達已在多種類(lèi)型的癌癥中得到證實(shí)，即結直腸癌、胃癌、乳腺癌，甚至胰腺癌，這與它們的預后密切相關(guān)。這意味著(zhù)，LAG-3的應用范圍比較廣。
更重要的是，越來(lái)越多的臨床前和臨床證據強調了 LAG-3阻斷作為增強抗腫瘤免疫反應的可行策略的潛力，特別是Opdualag的成功獲批證實(shí)了LAG-3和PD-1聯(lián)合阻斷能夠帶來(lái)治療益處。
但是，我們對于LAG-3胞內信號傳導機制未完全解析。LAG-3的胞內區域缺乏典型的抑制基序（如ITIM或ITS基序），其抑制T細胞活化的具體信號通路仍不清晰。
現有研究?jì)H發(fā)現其通過(guò)胞內序列（如FSAL、KIEELE、EX-repeat等）傳遞抑制信號，但這些序列如何與下游分子互動(dòng)的細節也尚未闡明。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，LAG-3究竟是如何限制T細胞功能的還不清楚。
這也就導致，LAG-3靶點(diǎn)在開(kāi)發(fā)過(guò)程中，仍充滿(mǎn)不確定性。
百時(shí)美施貴寶首席醫學(xué)官Samit Hirawat博士也承認，Opdualag的開(kāi)發(fā)是“一場(chǎng)緩慢的行軍”。
他表示，“我們在看到黑色素瘤數據后并沒(méi)有立即跳入非小細胞肺癌的3期臨床試驗，這在以前的I-O世界中是常有的事，因為我們真的需要定義LAG-3是如何工作的，組合會(huì )是什么，以及適應癥應該是什么。”
不僅僅是百時(shí)美施貴寶，其它藥企也基本都處于碰壁狀態(tài)。去年12月底，默沙東就終止了其LAG-3抗體的研發(fā)，因為結直腸癌3期失敗以及SCLC和NSCLC早期2期臨床的結果，讓人失望。
再生元的LAG-3抗體fianlimab與Libtayo雖然在早期臨床中顯示了比Opdualag更強的戰斗力，但一線(xiàn)NSCLC和黑色素瘤的兩項重要2/3期研究的數據讀出，卻從2024年推遲到今年上半年。
種種不利因素，使得市場(chǎng)對于Opdualag以及LAG-3靶點(diǎn)的未來(lái)，打上更多的問(wèn)號。
/ 03 /
希望不會(huì )消失
LAG-3的困境，本身也是免疫檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)的難點(diǎn)。
當初，PD-1的橫空出世，帶領(lǐng)腫瘤治療正式開(kāi)啟免疫治療新時(shí)代。這也使得球創(chuàng )新藥企對腫瘤免疫治療的期待越來(lái)越高，入局者紛沓而至。
然而，夢(mèng)想與現實(shí)，總是存在巨大差距。雖然已經(jīng)有成功先例，但我們對免疫系統的認知依然極為有限。腫瘤免疫抑制微環(huán)境的復雜性和異質(zhì)性，是阻礙免疫治療前進(jìn)的重要原因。
在浩如煙海的免疫檢查點(diǎn)中，能研發(fā)出PD-1這樣成功的靶點(diǎn)，實(shí)屬運氣和實(shí)力共同加成所致。但是，好運不常在，困難卻一直在。
包括NKG2A在內的眾多免疫治療領(lǐng)域“新星”接連倒下，LAG-3、CTLA-4等成藥靶點(diǎn)，也并沒(méi)有如預期那般順利。
當然，這本身就是創(chuàng )新藥研發(fā)的客觀(guān)規律：發(fā)展從來(lái)都是螺旋上升的，困難一直存在，但希望也不會(huì )消失。
隨著(zhù)新技術(shù)、新機制的出現，那些曾經(jīng)被否定的藥物，也有可能重新煥發(fā)新的光芒。
回到LAG-3本身來(lái)說(shuō)，隨著(zhù)技術(shù)的快速發(fā)展，醫學(xué)界不斷優(yōu)化LAG-3抑制劑的分子結構，更詳細地闡明LAG-3的功能和分子機制特征，為各種惡性腫瘤設計更合理的LAG-3靶向治療，也不是無(wú)法實(shí)現。
只要那些敢于直面研發(fā)領(lǐng)域出現的各種問(wèn)題，變挑戰為機遇的奮斗者仍在堅持，那么希望就一直在。
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