2012年，當國內生物醫藥還沉浸在生物類(lèi)似藥的浪潮中時(shí)，信達生物慧眼獨具，全力轉向PD-1抗體創(chuàng )新藥的研發(fā)，信迪利單抗從2016年進(jìn)入臨床，到2018年不到三年即獲得上市批準，刷新了全球藥物研發(fā)記錄。

這對于信達是一次偉大的轉變，順利擠入國內biotech第一陣營(yíng)，2024年P(guān)D-1單抗全年銷(xiāo)售額超過(guò)40億元。

而此刻信達正在經(jīng)歷第二次偉大的轉變，自2022年以來(lái)通過(guò)引進(jìn)或自研的方式，已經(jīng)8款ADC藥物進(jìn)入臨床，并且兩款藥物進(jìn)入臨床III期，IBI343更是全球首個(gè)進(jìn)入III期臨床的CLDN18.2 ADC藥物，還有多款下一代ADC藥物即將進(jìn)入臨床。

信達生物ADC藥物布局

來(lái)源：信達官網(wǎng)

信達以精準的科學(xué)認知、敏銳的商業(yè)嗅覺(jué)和高效的執行力，再次快速轉入ADC藥物的研發(fā)陣營(yíng)，本文簡(jiǎn)要梳理信達生物的ADC藥物研發(fā)。

面對全球ADC藥物的研發(fā)熱潮，信達首先切入這一賽道，是2022年8月以8000萬(wàn)歐元里程碑金額以及一定比例的銷(xiāo)售分成，引進(jìn)賽諾菲的CEACAM5 ADC新藥Tusamitamab ravtansine的中國權益，彼時(shí)該款藥物正在海外處于臨床III期。

Tusamitamab ravtansine由CEACAM5人源化單克隆抗體SAR408377和DM4毒素，通過(guò)ImmunoGen開(kāi)發(fā)的可切割鏈接子SPDB偶聯(lián)而成，DAR值為3.8，彼時(shí)是該靶點(diǎn)研究進(jìn)展最快的同類(lèi)首 創(chuàng )藥物。

Tusamitamab ravtansine結構

來(lái)源：信達官網(wǎng)

然而，不久后的2023年12月，賽諾菲表示將停止Tusamitamab ravtansine的全球臨床開(kāi)發(fā)項目。2024年世界肺癌大會(huì )期間，賽諾菲公布了其III期CARMEN-LC03臨床試驗的結果，在表達CEACAM5的晚期非鱗狀非小細胞肺癌患者中，Tusamitamab ravtansine和多西他賽對照組的中位PFS分別為5.4個(gè)月和5.9個(gè)月（HR=1.14），中位OS分別為12.8個(gè)月和11.5個(gè)月（HR=0.85），兩項首要臨床終點(diǎn)均為未能達到。

Tusamitamab ravtansine III期臨床試驗CARMEN-LC03結果

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目前該項目也已經(jīng)消失在信達的管線(xiàn)中，顯然信達在A(yíng)DC藥物方面的首次嘗試并不順利，甚至有點(diǎn)苦澀。

但值得注意的是，就在開(kāi)發(fā)Tusamitamab ravtansine的同一時(shí)間，2022年10月信達也申報了其首 款自主研發(fā)的ADC藥物IBI343的臨床試驗申請，僅僅14個(gè)月后的2024年2月，IBI343便成為全球首 款進(jìn)入III期臨床階段的Claudin18.2 ADC新藥，自主研發(fā)讓信達看到了ADC領(lǐng)域的希望。

結構上看，IBI343的抗體親和力比Zolbetuximab高一個(gè)數量級，Fc進(jìn)行突變沉默處理，ADC毒素為 Exatecan，采用Lonza Synaffix糖定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，DAR值為4。

IBI343臨床結果

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2024年7月2日，信達生物在2024年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )胃腸道腫瘤大會(huì )（ESMO GI）口頭報告IBI343治療晚期胃或胃食管交界處腺癌（G/GEJ AC）的最新I期研究數據。

在CLDN18.2高表達的受試者中6mg/kg劑量組（N=30）， 客觀(guān)緩解率（ORR）及疾病控制率（DCR）分別為36.7%和93.3%。在8mg/kg劑量組（N=17），ORR達47.1%，DCR為88.2%。在定義為≥40%腫瘤細胞中CLDN18.2染色強度2+/3+全人群（n=89）ORR為32.6%，DCR為80.9%。

6mg/kg劑量組CLDN18.2高表達患者中位無(wú)進(jìn)展生存期長(cháng)達6.8個(gè)月，而響應率更高的8mg/kg劑量組，反而無(wú)進(jìn)展生存期為5.5個(gè)月。

安全性方面，劑量的不同導致的副作用也不相同，高劑量組更容易引起嚴重的治療相關(guān)不良事件。在8mg/kg劑量組，3級以上治療相關(guān)不良事件為52.9%，而在6mg/kg劑量組，為31.6%。在整個(gè)臨床研究中大部分治療期間不良事件（TEAE）為1-2級，3級以上消化道反應極低（＜5%），未有間質(zhì)性肺病（ILD）發(fā)生。

2024年12月9日，2024年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )亞洲年會(huì )（ESMO Asia）大會(huì )上，信達再次口頭報道了IBI343治療晚期胰腺導管腺癌臨床I期數據更新。

43例受試者療效均可評估，總體客觀(guān)緩解率（ORR）為32.6%，確認的客觀(guān)緩解率（cORR）為23.3%，確認的疾病控制率（cDCR）為81.4%。截至數據截止日期，在獲得cORR的10例受試者中，4例發(fā)生疾病進(jìn)展，中位緩解持續時(shí)間（mDoR）為7.0月，6個(gè)月DoR率為63%；26例受試者發(fā)生PFS事件，中位PFS為5.3月；OS數據尚未成熟。

安全性方面，總體耐受性良好，消化道毒性低，未出現新的安全信號。97.7%受試者發(fā)生治療期間不良事件（TEAE），常見(jiàn)的TEAE為貧血、中性粒細胞計數減少、食欲下降、惡心和白細胞計數減少。51.2%的受試者發(fā)生≥3級TEAE，其中≥3級惡心、嘔吐發(fā)生率均為0。未發(fā)生TEAE導致的死亡。

整體上從結構設計、臨床數據及研發(fā)進(jìn)度來(lái)看， IBI343在CLDN18.2 ADC領(lǐng)域處于FIC/BIC的位置。

IBI354為信達第二款進(jìn)入臨床的ADC藥物，采用了信達自主的NT3毒素ADC平臺，從20種喜樹(shù)堿衍生物毒素中篩選而出，并對連接子進(jìn)行了親水性改造，采用傳統的半胱氨酸偶聯(lián)，DAR值為8。2023年5月首次申報臨床，2025年2月即在治療鉑耐藥卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌受試者中，啟動(dòng)一項III期臨床試驗。

IBI354臨床結果

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2024年ESMO會(huì )議期間，信達公布了IBI354的I/II期臨床研究數據，共368例晚期實(shí)體瘤受試者接受了不同劑量的IBI354單藥治療，包括178例乳腺癌、92例卵巢癌、38例結直腸癌及60例其他腫瘤的受試者。

其中在40例接受12mg/kg劑量治療的卵巢癌受試者中，IBI354的ORR達到52.5%，DCR為90.0%，優(yōu)于DS-8201非頭對頭中的臨床結果。

在首個(gè)III期臨床試驗中，IBI354采用了12mg/kg的劑量，這也目前HER2 ADC中較高的劑量，這主要是基于其良好的安全性驅動(dòng)的。IBI354三級及以上TRAE的總體發(fā)生率為25.5%， 導致劑量降低的TRAE總體發(fā)生率為2.4%，導致永久停藥的TRAE總體發(fā)生率為1.6%，未出現導致死亡的TRAE，顯著(zhù)優(yōu)于DS-8201。

IBI354一方面完成了信達自主ADC平臺的POC驗證，并且在目前HER2 ADC激烈競爭的情況下也完成了突圍，通過(guò)差異化的卵巢癌適應癥開(kāi)發(fā)，未來(lái)仍具有擠入前列的潛力。

進(jìn)入2024年以來(lái)，信達再次加速ADC藥物的研發(fā)，一口氣申報了六款ADC藥物的中國臨床試驗申請，其中兩款為雙抗ADC，還有一款I(lǐng)SAC藥物，部分藥物先期已經(jīng)在澳大利亞就開(kāi)展了臨床試驗。

信達生物ADC相關(guān)藥物概覽

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從有限的公開(kāi)信息來(lái)看，只有EGFR/B7H3雙抗ADC仍然繼續采用Lonza Synaffix糖定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，ADC毒素為Exatecan，其它ADC藥物均采用自主的拓撲異構酶抑制劑毒素平臺。

根據2024年AACR上公布的摘要信息，EGFR/B7H3雙抗ADC藥物IBI3001的payload為Exatecan，使用Lonza/synaffix的GlycoConnect方法進(jìn)行糖基化定點(diǎn)偶聯(lián)，DAR為4。IBI3001母體抗體對EGFR信號抑制明顯優(yōu)于Zalutumumab（EGFR mAb）和Amivantamab（c-met/EGFR bsAb）。

IBI3001在多種實(shí)體瘤（包括肺癌、結直腸癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌和胃癌）的所有 B7-H3低EGFR低、B7-H3高EGFR低、B7-H3高EGFR低癌細胞中顯示出有效的體外細胞毒性。

此外，它還具有很強的旁觀(guān)者效應，可殺死EGFR+ B7-H3+癌細胞和EGFR- B7-H3-癌細胞。所有體外研究在NCI-H508（結直腸癌）、JIMT-1（乳腺癌）、BxPC3（胰腺癌）和NCI-1975（肺癌）異種移植模型中均具有強大的腫瘤生長(cháng)抑制作用。

IBI3001在BALB/c小鼠中具有良好的PK特征，半衰期為282小時(shí)，并且在食蟹猴中耐受性良好，最高可達90mg/kg/周。綜上所述，IBI3001是一種新型雙特異性ADC，在跨多種實(shí)體瘤中表現出較強的抗腫瘤療效，具有優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性，未來(lái)臨床值得關(guān)注。

DLL-3 ADC新藥IBI3009作為自主毒素ADC平臺的代表，2025年1月2日，信達生物將IBI3009全球權益授權給羅氏，后者支付8000萬(wàn)美元預付款，最高達10億美元的里程碑金額，以及最高達中雙位數比例的銷(xiāo)售分成，這也是信達在A(yíng)DC領(lǐng)域的首個(gè)海外授權，標志著(zhù)其自主ADC平臺得到認可。從引進(jìn)到出海，信達更是完成了ADC領(lǐng)域的自我更新。

IBI3009結構

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另一方面，信達還在2024年12月，申報了全球首 款以TROP-2靶點(diǎn)的ISAC藥段，2024年AACR會(huì )議上展示了臨床前數據，技術(shù)平臺或來(lái)源于bolt。IBI-3007抗體方面增強了ADCP功能，并偶聯(lián)了TLR7/8激動(dòng)劑，在激活固有免疫的同時(shí)，又能刺激獲得性免疫，具有清除腫瘤細胞的雙重治療作用，在臨床前的多種藥效模型中顯示顯著(zhù)療效。   

Bolt的ISAC平臺

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目前在A(yíng)DC藥物領(lǐng)域，信達已經(jīng)建立多種平臺，并且在臨床得到初步驗證，未來(lái)將孵化更多產(chǎn)品，其中還有多款雙抗ADC，或者雙Payload ADC藥物，甚至似乎還有全球首 款雙抗雙毒素ADC，即將在2025年啟動(dòng)臨床。

信達生物ADC藥物布局

來(lái)源：信達官網(wǎng)

此外，全球首 創(chuàng )的PD-1/IL-2偏向性融合蛋白已經(jīng)在多個(gè)腫瘤中取得積極結果，有望成為新一代腫瘤免疫療法的典范，未來(lái)將在IO+ADC聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)方面具有優(yōu)勢。

信達生物在A(yíng)DC領(lǐng)域的轉型體現了技術(shù)深度、管線(xiàn)廣度與國際化視野的結合，從引進(jìn)到自主研發(fā)，再到授權出海，高效完成了技術(shù)平臺的自我革新。其通過(guò)自研平臺構建差異化管線(xiàn)，借助國際合作加速全球化進(jìn)程，同時(shí)在腫瘤領(lǐng)域深化“IO+ADC”戰略，未來(lái)將形成協(xié)同效應。

盡管面臨臨床和市場(chǎng)競爭的不確定性，但其技術(shù)積累和BD能力已為其在A(yíng)DC賽道中占據重要位置，未來(lái)有望在A(yíng)DC藥物領(lǐng)域取得更大的突破，進(jìn)一步鞏固其在生物制藥行業(yè)的領(lǐng)先地位，轉變與執行或將是信達永久的法寶。