1月30日至31日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（簡(jiǎn)稱“深圳先進(jìn)院”）生物醫(yī)學(xué)與健康工程研究所傳感中心楊慧研究員、譚驍天副研究員課題組先后在生物傳感領(lǐng)域國(guó)際期刊ACS Sensors和Analytical Chemistry上發(fā)表2篇論文，介紹團(tuán)隊(duì)在微流控生物分子傳感領(lǐng)域取得的系統(tǒng)性突破。
研究論文分別從理論建模和技術(shù)創(chuàng)新層面攻克了微量液相生物樣本中生物標(biāo)志物分析難題，建立了管狀微流控免疫反應(yīng)器的多影響因素耦合模型，并基于傳感中心自研的便攜式微流控化學(xué)發(fā)光免疫分析平臺(tái)（TOI）開發(fā)出了可進(jìn)行全血直檢的結(jié)核病T細(xì)胞免疫響應(yīng)定量檢測(cè)技術(shù)，為結(jié)核病快速、便捷免疫篩查提供了新思路。
圖1. 兩篇論文的pdf截圖
由于冠狀病毒、流感、支原體肺炎、結(jié)核病等傳染性疾病的層出不窮，因?yàn)橐呙缃臃N減少、病原體耐藥性增強(qiáng)等因素，結(jié)核病等應(yīng)在前期被有效管控的傳染病，近年來(lái)又有了發(fā)病率抬頭的趨勢(shì)。對(duì)這些傳染性疾病進(jìn)行便捷有效的診斷，并準(zhǔn)確預(yù)測(cè)個(gè)體及群體針對(duì)傳染性病原體的特異性免疫防護(hù)能力，成為當(dāng)前迫在眉睫的任務(wù)。
微流控生物傳感技術(shù)憑借其樣本需求量小、可快速響應(yīng)和設(shè)備便攜等優(yōu)勢(shì)，已成為傳染病診斷及免疫反應(yīng)檢測(cè)領(lǐng)域的前沿技術(shù)。然而，該類技術(shù)從技術(shù)驗(yàn)證走向?qū)嶋H應(yīng)用始終面臨兩大核心挑戰(zhàn)：其一，微流控系統(tǒng)設(shè)計(jì)缺乏普適性理論指導(dǎo)，反應(yīng)器幾何參數(shù)（如反應(yīng)器半徑）與分子結(jié)合效率的定量關(guān)系尚未明確，導(dǎo)致器件開發(fā)嚴(yán)重依賴經(jīng)驗(yàn)試錯(cuò)；其二，復(fù)雜生物樣本（如全血）中的基質(zhì)干擾和分子探針性能不足，使得檢測(cè)靈敏度、特異性與信噪比難以滿足臨床需求。
尤其在高靈敏度的生物標(biāo)志物檢測(cè)中，傳統(tǒng)微流控系統(tǒng)常因抗體性能不足引發(fā)噪聲，導(dǎo)致假陽(yáng)性率升高。針對(duì)這些問(wèn)題，深圳先進(jìn)院研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)建立管狀微流控免疫反應(yīng)器多影響因素耦合模型，揭示了"反應(yīng)器尺寸-反應(yīng)條件-分子探針性能"的三維協(xié)同機(jī)制，不僅為微流控生物傳感器件的設(shè)計(jì)提供了量化標(biāo)準(zhǔn)，也為免疫分析抗體探針的開發(fā)提供了理論指導(dǎo)，為突破生物傳感技術(shù)的性能瓶頸提供了新啟示。
理論突破：揭示高靈敏度生物傳感的關(guān)鍵參數(shù)
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)建立基于"首次通過(guò)時(shí)間法"（First Passage Time,FPT）的管狀微流控免疫反應(yīng)器動(dòng)力學(xué)模型，量化了高靈敏度生物傳感的關(guān)鍵參數(shù)。通過(guò)引入溶液內(nèi)蛋白分子與傳感器的結(jié)合概率（Pon）及解離概率（Poff）的概念，實(shí)現(xiàn)了對(duì)抗體探針性能特征的量化建模。
研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)高靈敏度檢測(cè)不僅依賴于微流控反應(yīng)器的高表面積體積比（S/V），更需要高親和力、高特異性的抗體探針。探測(cè)過(guò)程所需的溶液體系及反應(yīng)時(shí)間也需進(jìn)行精確控制，才可實(shí)現(xiàn)高信噪比（>1000）的定量探測(cè)。這些發(fā)現(xiàn)為下一代生物傳感器的設(shè)計(jì)提供了明確的量化標(biāo)準(zhǔn)，解決了領(lǐng)域內(nèi)長(zhǎng)期缺乏理論指導(dǎo)的問(wèn)題。
圖2. 管式微流控免疫分析中分子吸附過(guò)程的定量理論模型
該論文于1月30日發(fā)表于ACS Sensors，共同第一作者為國(guó)家高性能醫(yī)療器械創(chuàng)新中心、深圳先進(jìn)院聯(lián)培博士后呂英楷及深圳大學(xué)碩士研究生、深圳先進(jìn)院客座研究生張彬茂。共同通訊作者為深圳先進(jìn)院楊慧研究員、李皓副研究員，第一通訊作者為譚驍天副研究員。
應(yīng)用突破：實(shí)現(xiàn)了基于微量血液樣本中T細(xì)胞免疫反應(yīng)的結(jié)核病特異性免疫診斷
基于理論模型的指導(dǎo)，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出了一套便攜式微流控化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)（TOI），及配套的一體式微尺度干擾素釋放測(cè)試技術(shù)（CM-IGRA）?？捎糜诮Y(jié)核病T細(xì)胞免疫響應(yīng)的精準(zhǔn)檢測(cè)。該技術(shù)探測(cè)目標(biāo)為血液中T細(xì)胞針對(duì)結(jié)核分歧桿菌特異性抗原肽分泌的干擾素γ（IFN-γ）。僅需50 μL血液樣本即可完成檢測(cè)。從采血開始的全分析流程僅需約12小時(shí)，較傳統(tǒng)方法的20-24小時(shí)縮短近一半。通過(guò)優(yōu)化抗體探針和信號(hào)放大策略，系統(tǒng)對(duì)IFN-γ的檢測(cè)靈敏度達(dá)到8.00 pg/mL（血漿樣本），動(dòng)態(tài)范圍橫跨近4個(gè)濃度量級(jí)。
在與深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院合作開展的臨床研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)八十余名結(jié)核病疑似患者的血液樣本進(jìn)行了測(cè)試，結(jié)果顯示該技術(shù)與金標(biāo)準(zhǔn)方法的一致率達(dá)98.39%，且所需樣本量減少至傳統(tǒng)方法的二十分之一。這一技術(shù)創(chuàng)新為結(jié)核病在醫(yī)療資源緊張地區(qū)的快速篩查提供了高效且低成本的方案。此外，深圳先進(jìn)院科研團(tuán)隊(duì)正基于便攜式微流控化學(xué)發(fā)光免疫分析平臺(tái)，開展其它傳染病防控的相關(guān)研究工作，目前研究均進(jìn)展順利。
圖3. 一體式微尺度干擾素釋放測(cè)試技術(shù)（CM-IGRA），發(fā)表于Analytical Chemistry
該論文發(fā)表于Analytical Chemistry，共同第一作者為深圳大學(xué)碩士研究生、深圳先進(jìn)院客座研究生張彬茂及寶安區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科主任徐羽中，共同通訊作者為深圳先進(jìn)院譚驍天副研究員，第一通訊作者為深圳大學(xué)柴語(yǔ)鵑助理教授。
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