中國學(xué)者一作Cell論文：繞過(guò)血腦屏障，利用細菌從鼻腔向大腦遞送藥物

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-02-08

2025年2月5日，新加坡國立大學(xué)沈浩晟、Matthew Wook Chang 等在《Cell》發(fā)表研究，鑒定并改造植物乳桿菌 WCFS1 為腦內藥物遞送載體，經(jīng)鼻腔給藥可減輕肥胖小鼠癥狀，同時(shí)介紹了 2月6日《Cell Systems》相關(guān)研究。

血腦屏障（Blood-Brain Barrier，BBB），是指腦毛細血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，和由脈絡(luò )叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，僅允許特定類(lèi)型的分子從血流進(jìn)入大腦神經(jīng)元和其他周?chē)毎?/p>

血腦屏障的存在，對于阻止有害物質(zhì)由血液進(jìn)入大腦具有重要意義，但這也同時(shí)阻止了絕大部分小分子和大分子藥物（例如多肽，蛋白質(zhì)和核酸）的轉移，嚴重限制了中樞神經(jīng)系統疾病（例如神經(jīng)退行性疾病、腦腫瘤，腦部感染和中風(fēng)等）的治療。

嗅上皮（Olfactory Epithelium，OE）是位于鼻腔上部的黏膜組織，既是嗅覺(jué)感受器，也是嗅腦屏障最重要的組成部分，充當著(zhù)中樞神經(jīng)系統（CNS）與外部世界之間的界面。通過(guò)嗅上皮（OE）的鼻腔給藥，作為一種非侵入性方法，能夠繞過(guò)血腦屏障，實(shí)現直接向大腦遞送治療藥物，然而，這一方法受到了嗅上皮（OE）的解剖學(xué)結構和吸收局限性的限制。

2025年2月5日，新加坡國立大學(xué)沈浩晟博士、 Matthew Wook Chang 教授等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Engineered commensals for targeted nose-to-brain drug delivery 的研究論文。

該研究鑒定了一株對嗅上皮（OE）具有天然高親和力的共生菌株——植物乳桿菌 WCFS1（簡(jiǎn)稱(chēng)為L(cháng)p），并將其改造為大腦內藥物遞送載體。經(jīng)鼻腔給藥后，Lp 在嗅上皮（OE）內釋放特定的有效載荷分子，隨后在大腦內轉運和積累。

研究團隊進(jìn)一步改造出了能夠分泌三種調節食欲的激素的 Lp 基因工程菌，在飲食誘導的肥胖小鼠模型中，該基因工程菌經(jīng)鼻腔給藥后，顯著(zhù)減輕了肥胖相關(guān)癥狀，肥胖小鼠表現出食欲下降、體重增加減少、葡萄糖代謝改善和脂肪沉積減少。這些結果證明了 Lp 作為鼻腔內藥物遞送載體的能力，強調了其在腦靶向治療方面的潛在應用。

研究表明

論文第一作者沈浩晟博士

沈浩晟，2016 年本科畢業(yè)于南開(kāi)大學(xué)，2021年博士畢業(yè)于新加坡國立大學(xué)，現為新加坡國立大學(xué) Graduate Research Fellow。

嗅上皮（OE）是鼻腔與中樞神經(jīng)系統之間的重要連接，構成了嗅覺(jué)通路，其軸突穿過(guò)篩板，篩板將鼻腔與大腦隔開(kāi)來(lái)。嗅上皮（OE）這些獨特的解剖特性使鼻腔給藥策略能夠將藥物通過(guò)嗅上皮轉運到大腦的嗅球（OB）。隨后，這些物質(zhì)通過(guò)腦間質(zhì)液或腦脊液的大量流動(dòng)傳播到大腦的各個(gè)區域，從而有助于產(chǎn)生更廣泛的治療效果。

多項臨床和臨床前研究已表明，鼻內給藥用于治療包括腦腫瘤、代謝疾病和神經(jīng)退行性疾病在內的多種疾病是可行的。這些研究共同表明，通過(guò)鼻腔給藥的藥物在腦部顯示出顯著(zhù)更高的生物利用度，避免了肝臟的首關(guān)代謝（first-pass metabolism），并減少了全身副作用。

盡管鼻-腦給藥途徑有諸多益處，但在遞送劑量方面存在局限性，并且需要更高的給藥效率。

首先，嗅上皮（OE）是人體鼻腔內一個(gè)面積較小的區域，約為 5 平方厘米，占鼻腔總表面積的 3%，與口服、靜脈注射和皮下注射等其他給藥途徑相比，這種較小的表面積極大地限制了鼻腔給藥所能容納的藥物量。

其次，通過(guò)嗅上皮（OE）給藥的最大劑量限制在 25-200 微升。盡管鼻腔的總體積約為 6 立方厘米，但大多數經(jīng)鼻腔給藥的藥物會(huì )被呼吸上皮吸收并轉運至循環(huán)系統，從而減少了到達大腦的藥物量。

第三，鼻腔內的黏液纖毛清除作用以及酶的降解作用會(huì )進(jìn)一步降低藥物的療效。

最后，嗅上皮（OE）位于鼻腔頂部，需要患者在給藥期間和給藥后保持倒置的姿勢，這給操作帶來(lái)了挑戰和不便。

為應對這些挑戰，研究團隊假設鼻腔內的共生菌有可能作為向嗅上皮（OE）和大腦進(jìn)行精準治療的遞送載體。

鼻腔作為對外暴露的關(guān)鍵界面，棲息著(zhù)種類(lèi)繁多的微生物，是呼吸系統中微生物群落最密集的部位。之前的研究揭示了微生物組-大腦信號軸的存在，它在胃腸道和中樞神經(jīng)系統之間形成了雙向連接。與腸道微生物群相比，鼻腔內的微生物，尤其是嗅黏膜中的微生物，與大腦在位置上更為接近，通過(guò)代謝物的交換，可能與中樞神經(jīng)系統有更密切的相互作用。

在此基礎上，研究團隊認為，可以開(kāi)發(fā)出一種定位于嗅上皮（OE）的細菌菌株，并將其用作治療性遞送載體，通過(guò)鼻內給藥靶向大腦。通過(guò)在嗅上皮（OE）上的靶向定位，這種細菌菌株能夠將治療藥物精準地導向嗅上皮（OE），并通過(guò)持續分泌治療藥物提供持久的治療效果。

為了驗證上述假設，研究團隊的目標是識別并表征一種與嗅上皮（OE）特異性結合的共生微生物，并利用肥胖作為模型疾病，對該微生物進(jìn)行改造，使其能夠在鼻腔內遞送治療藥物。

肥胖主要是由于食物攝入（熱量攝入）過(guò)多而形成的，控制食欲仍是治療肥胖最有效的方法。調節食欲的激素作用于中樞神經(jīng)系統，在維持能量平衡方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。然而，在肥胖的背景下，個(gè)體往往會(huì )對內源性和全身性給予的調節食欲的激素產(chǎn)生顯著(zhù)的外周抵抗，這主要是由于轉運體飽和以及血腦屏障帶來(lái)的低通過(guò)性所致。而通過(guò)腦室內給藥直接提高中樞神經(jīng)系統中的激素水平，以避開(kāi)外周阻力，已在肥胖動(dòng)物身上顯示出能迅速減少食物攝入量和體重。

鼻腔給藥提供了一種非侵入性的方法，可將調節食欲的激素直接引入中樞神經(jīng)系統，使其成為控制食欲的一種潛在途徑。然而，這種方法需要一個(gè)復雜的給藥策略，以將藥物遞送至目標組織，從而將進(jìn)入血液循環(huán)系統的藥物損失降到最低。此外，這些激素的半衰期較短，這就需要頻繁給藥。考慮到這些挑戰，可以對一種與嗅上皮有親和力的共生菌株進(jìn)行改造，使其能夠持續向嗅覺(jué)上皮直接釋放激素。

在這項最新研究中，研究團隊篩選并鑒定了一種口腔共生的植物乳桿菌（簡(jiǎn)稱(chēng)為L(cháng)p），其通過(guò)表面的寡肽底物結合蛋白（OppA）識別并結合僅存在于嗅覺(jué)上皮（OE）的N-乙酰硫酸乙酰肝素（NaHS）。

為了驗證這一策略，研究團隊使用異硫氰酸熒光素（FITC）作為示蹤劑，以觀(guān)察 Lp 促進(jìn)的鼻腔給藥情況。在小鼠體內，經(jīng)鼻腔給藥后，FITC 標記的 Lp 在嗅上皮（OE）中表現出特異性定位，導致FITC逐漸釋放并在嗅球（OB）中逐漸積累。

在確認 FITC 被成功遞送后，研究團隊評估了 Lp 遞送治療藥物的潛力，研究團隊對 Lp 進(jìn)行了改造，使其能夠分泌三種調節食欲的激素：瘦素（Leptin）、α-黑素細胞刺激素（α-MSH）和腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）。

神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）

結果顯示，在高脂飲食的小鼠中給予這種經(jīng)過(guò)改造的 Lp，能夠顯著(zhù)降低小鼠的體重增加，改善了脂肪沉積，并改善了葡萄糖代謝。

研究團隊進(jìn)一步比較了 Lp 與重組瘦素（r-Lep）在預防小鼠肥胖方面的功效，采用了每日給藥和隔日給藥兩種方案。在每日給藥的情況下，二者效果相當，而在隔日給藥的較低頻率給藥情況下，經(jīng)過(guò)基因工程改造的 Lp 使得瘦素在嗅上皮（OE）中持續存在，并且相比于重組瘦素（r-Lep），在預防肥胖方面有顯著(zhù)改善，表現出更好的食欲抑制、體重維持和葡萄糖代謝。

重組瘦素（r-Lep）

值得一提的是，2 月 6 日，Cell 子刊 Cell Systerms 發(fā)表了來(lái)自西班牙龐培法布拉大學(xué)的題為：Synthetically programmed antioxidant delivery by a domesticated skin commensal 的研究論文。

該研究將痤瘡皮膚桿菌（Cutibacterium acnes）為用于疾病治療的遞送系統，使其產(chǎn)生并分泌抗氧化劑的菌株，能夠在紫外線(xiàn)應激模型中減輕氧化應激。