在全球范圍內(nèi)，蛇咬傷一直是一個(gè)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題，尤其在熱帶和亞熱帶地區(qū)。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，每年有超過(guò) 200 萬(wàn)起蛇咬傷事件，導(dǎo)致約 10 萬(wàn)人死亡，30 萬(wàn)人終身殘疾。三指毒素（3FTx）是蛇毒中最 具毒性的一種成分，能夠引發(fā)嚴(yán)重的組織損傷和神經(jīng)毒性。傳統(tǒng)的治療方法主要依賴于從動(dòng)物血清中提取的多克隆抗體，但這些抗體存在成本高、效果有限、副作用大等問(wèn)題。如今，隨著人工智能技術(shù)的發(fā)展，這一局面有望得到改變。
2025 年 1 月 15 日，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主、華盛頓大學(xué)教授 David Baker 與丹麥技術(shù)大學(xué)的 Timothy P. Jenkins 教授等研究者在《Nature》雜志上發(fā)表了一篇題為 “De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins” 的研究論文。該研究利用人工智能技術(shù)，從頭設(shè)計(jì)出能夠中和蛇毒中致命毒素的蛋白質(zhì)，為開發(fā)更安全、更有效的抗蛇毒療法帶來(lái)了新希望。
研究背景
蛇咬傷中毒是一種被忽視的熱帶病，每年奪走無(wú)數(shù)生命。三指毒素是蛇毒中的主要毒性成分，能夠與煙 堿型乙酰膽堿受體結(jié)合，導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)受阻，引發(fā)肌肉癱瘓、呼吸衰竭等癥狀。傳統(tǒng)的抗蛇毒血清療法存在諸多問(wèn)題，如生產(chǎn)成本高、冷鏈運(yùn)輸要求嚴(yán)格、對(duì)某些毒素療效有限等。因此，開發(fā)一種新型、高效、低成本的抗蛇毒療法迫在眉睫。
研究方法
研究團(tuán)隊(duì)采用了基于深度學(xué)習(xí)的 RFdiffusion 方法來(lái)設(shè)計(jì)能夠結(jié)合三指毒素家族中的短鏈和長(zhǎng)鏈 α-神經(jīng)毒素以及細(xì)胞毒素的蛋白質(zhì)。這些毒素都屬于 3FTx 家族。通過(guò)輸入毒素的結(jié)構(gòu)信息，AI 模型生成了一系列可能的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)。然后，利用 ProteinMPNN 進(jìn)行序列設(shè)計(jì)，并在 AlphaFold2 初始猜測(cè)和 Rosetta 指標(biāo)的基礎(chǔ)上對(duì)所得設(shè)計(jì)進(jìn)行篩選，選擇最有希望的候選設(shè)計(jì)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)表征。
圖示：3FTxs 的目標(biāo)（圖源：論文）
研究成果
研究中設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)在體外實(shí)驗(yàn)中有效地中和了所有三個(gè) 3FTx 亞家族的毒素，并在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中保護(hù)小鼠免受致命神經(jīng)毒素的攻擊。具體來(lái)說(shuō)：
圖示：3FTx 結(jié)合蛋白的實(shí)驗(yàn)表征。（圖源：論文）
在小鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)研究人員將 AI 設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)與蛇毒預(yù)混合后注射，所有注射了致命劑量蛇毒的小鼠均存活了下來(lái)。這不僅展示了 AI 在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)中的巨大潛力，也為全球每年面臨蛇咬傷困境的人們帶來(lái)了新的希望。
圖示：體外與體內(nèi)療效。（圖源：論文）
研究意義
這項(xiàng)研究的成果不僅為開發(fā)更有效、更穩(wěn)定且易于生產(chǎn)的抗蛇毒治療提供了科學(xué)依據(jù)，而且展示了計(jì)算設(shè)計(jì)在治療發(fā)現(xiàn)中的潛力，尤其是在資源有限的環(huán)境中，能夠顯著降低治療開發(fā)的成本和資源需求。此外，這種從頭設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)方法避免了傳統(tǒng)抗蛇毒開發(fā)方法中的動(dòng)物免疫步驟，減少了批次間的差異，并且可以通過(guò)微生物發(fā)酵策略低成本生產(chǎn)，這對(duì)于解決蛇咬傷這一被忽視的熱帶疾病具有重要意義。
未來(lái)展望
盡管這項(xiàng)研究取得了顯著的成果，但研究團(tuán)隊(duì)也指出，由于蛇毒成分復(fù)雜，中和毒液的一種成分可能不足以防止致殘性傷害或挽救生命。因此，團(tuán)隊(duì)的下一個(gè)目標(biāo)是制造出多種蛋白結(jié)合劑來(lái)阻止最危險(xiǎn)的毒蛇。此外，在可預(yù)見的未來(lái)，傳統(tǒng)抗蛇毒血清仍將是治療蛇咬傷的基礎(chǔ)，而來(lái)自這項(xiàng)研究的全新抗蛇毒蛋白最初或許可以用作補(bǔ)充劑或強(qiáng)化劑，以改善現(xiàn)有治療的有效性。
▲David Baker博士
這項(xiàng)研究不僅為蛇咬傷治療帶來(lái)了新的希望，也為其他疾病的治療提供了新的思路。隨著人工智能技術(shù)的不斷發(fā)展，我們有理由相信，未來(lái)將有更多的疾病能夠通過(guò)這種創(chuàng)新的方法得到更有效的治療。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x
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