鐵、錳、銅、鋅等金屬離子作為必需的微量營養(yǎng)素，在大腦中廣泛的生理過程中都是必需的。然而，金屬離子失衡（無論是過量還是不足）都是有害的，可通過氧化應激、鐵死亡、銅死亡、細胞衰老或神經(jīng)炎癥等方式導致神經(jīng)元死亡，參與神經(jīng)退行性疾病的病理機制。
2025年2月3日，青島大學謝俊霞團隊在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Homeostasis and metabolism of iron and other metal ions in neurodegenerative diseases 的綜述論文。
該論文綜述了金屬離子（鐵、錳、銅、鋅）在神經(jīng)退行性疾?。ㄅ两鹕?、阿爾茨海默病、漸凍癥和亨廷頓病）中的研究歷史、上游調(diào)節(jié)因子、下游效應物及其在生理和病理條件下的相互作用，并討論了金屬離子螯合劑在治療神經(jīng)退行性疾病中的療效。
自1924年首次在帕金森病（PD）患者的大腦中觀察到鐵沉積以來，鐵失調(diào)與神經(jīng)退行性疾病的關系引起了廣泛關注。
其他金屬離子（例如錳、銅、鋅）也參與了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，增加了疾病風險或促進了病理蛋白的聚集。鐵死亡和銅死亡等金屬離子依賴的細胞死亡形式的發(fā)現(xiàn)，為神經(jīng)退行性疾病提供了新的病理機制。
鐵和其他金屬離子在神經(jīng)退行性疾病中的研究時間表和里程碑事件
鐵和其它金屬離子的下游效應物
鐵是氧運輸、DNA 合成、線粒體呼吸和磷脂合成的必需元素。鐵的穩(wěn)態(tài)由多種蛋白質(zhì)和分子機制調(diào)控，包括吸收、儲存和釋放過程。
錳是多種酶的輔助因子，參與維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能。錳的攝取和排出受到嚴格調(diào)控。
銅是多種酶的輔助因子，參與呼吸功能和抗氧化防御。銅的攝取、排出和分布由膜相關銅轉(zhuǎn)運蛋白調(diào)控。
鋅在免疫系統(tǒng)、酶功能和神經(jīng)保護中起重要作用。鋅的濃度由金屬硫蛋白、鋅轉(zhuǎn)運蛋白和Zrt/LRT 樣蛋白嚴格調(diào)控。
氧化應激：鐵和銅可以促進芬頓反應，生成有害的活性氧（ROS），引發(fā)氧化應激，導致細胞膜、蛋白質(zhì)和核酸的損傷。
鐵死亡：鐵死亡是一種鐵依賴的細胞死亡形式，其特征是鐵積累、谷胱甘肽耗竭和脂質(zhì)過氧化。
銅死亡：銅死亡是一種依賴銅和線粒體呼吸的細胞死亡形式，銅直接與三羧酸循環(huán)中的脂?；煞纸Y(jié)合，導致脂?；鞍拙奂丸F硫簇蛋白的丟失。
細胞衰老：鐵、錳、銅和鋅等金屬離子的過量積累可以誘導細胞衰老，表現(xiàn)為細胞增殖、分化或生理功能的逐漸下降。
神經(jīng)炎癥：金屬離子（例如鐵、錳、銅、鋅）可以激活小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，促進促炎細胞因子的釋放，引發(fā)神經(jīng)炎癥。
金屬離子失調(diào)在神經(jīng)退行性疾病中的作用和機制
腦區(qū)金屬離子重新分布：在帕金森病、阿爾茨海默病、漸凍癥和亨廷頓病患者中，特定腦區(qū)的鐵水平顯著升高，且與疾病嚴重程度密切相關。
細胞鐵失調(diào)：在帕金森病、阿爾茨海默病、漸凍癥和亨廷頓病患者中，神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞中的鐵代謝失調(diào)，導致鐵積累和神經(jīng)元死亡。
在帕金森?。≒D）狀態(tài)下不同細胞中出現(xiàn)鐵失調(diào)
帕金森病患者溶酶體和線粒體中鐵代謝失調(diào)
其他金屬離子的失調(diào)：錳、銅和鋅的失調(diào)也參與了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)展，增加了疾病風險或促進了病理蛋白的聚集。
神經(jīng)退行性疾病中金屬離子失調(diào)與病理性蛋白質(zhì)之間的相互作用
靶向金屬離子的治療策略
金屬螯合劑：金屬螯合劑（例如去鐵胺、氯碘羥喹、去鐵酮等）通過螯合金屬離子，減少氧化應激和病理蛋白聚集，顯示出治療神經(jīng)退行性疾病的潛力。
天然化合物及其衍生物：許多天然化合物（例如槲皮素、姜黃素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯等）具有金屬螯合和抗氧化作用，顯示出神經(jīng)保護作用。
臨床試驗：一些金屬螯合劑（如去鐵酮、PBT2等）在臨床試驗中顯示出一定的療效，但仍需進一步研究以驗證其安全性和有效性。
金屬離子（尤其是鐵）的失調(diào)在神經(jīng)退行性疾病的病理進展中起重要作用，是預防和治療這些疾病的潛在靶點。
進一步研究金屬離子在不同腦區(qū)、細胞和細胞器中的分布及其相互作用，將有助于全面理解其在神經(jīng)退行性疾病中的作用。
開發(fā)更靈敏的生物化學和分子生物學技術，結(jié)合高靈敏度的MRI成像，將有助于早期診斷和監(jiān)測神經(jīng)退行性疾病。
這篇論文為理解金屬離子在神經(jīng)退行性疾病中的作用提供了全面綜述，并為開發(fā)針對金屬離子的治療策略提供了新視角。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02071-0
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