MERS-CoV（中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒）是一種高致死率的冠狀病毒，主要通過駱駝傳播給人類。盡管蝙蝠被認(rèn)為是 MERS-CoV 的自然宿主，但目前已知的蝙蝠 MERS 相關(guān)冠狀病毒（MERSr-CoV）與人類或駱駝的 MERS-CoV 在全基因組水平上并不高度相似。
ACE2 是多種冠狀病毒的受體，包括 SARS-CoV-1、SARS-CoV-2 和 NL63 等。然而，MERS-CoV 及其相關(guān)病毒通常使用 DPP4 作為受體。最近的研究發(fā)現(xiàn)，某些蝙蝠 MERS-CoV 相關(guān)病毒（例如 NeoCoV 和 PDF-2180）也可以使用 ACE2 作為受體，但其結(jié)合模式與已知的使用 ACE2 作為受體的病毒不同。
2025 年 2 月 7 日，武漢大學(xué)嚴(yán)歡、中國科學(xué)院病毒研究所鄧增欽、廣州實驗室石正麗團(tuán)隊等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Multiple independent acquisitions of ACE2 usage in MERS-related coronaviruses 的研究論文。
該研究報告了兩種感染納氏伏翼（P.nat，一種歐洲蝙蝠）的 MERS 相關(guān)冠狀病毒（MERSr-CoV）使用 ACE2 作為受體，并使用冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析揭示了其意想不到的、完全不同的結(jié)合模式，與其它已知的使用 ACE2 作為受體的冠狀病毒不同。
這些結(jié)果表明，在歐洲蝙蝠中發(fā)現(xiàn)的 Merbecovirus 亞屬冠狀病毒趨同獲得了對 ACE2 的使用，這突顯了冠狀病毒對 ACE2 識別模式的非凡多樣性以及該受體的復(fù)雜性。
該研究報告了兩種歐洲蝙蝠中的 MERS 相關(guān)冠狀病毒——MOW15-22 和 PnNL2018B，發(fā)現(xiàn)它們也使用 ACE2 作為受體，但其結(jié)合模式與之前已知的使用 ACE2 作為受體的冠狀病毒完全不同。
研究團(tuán)隊通過冷凍電鏡（cryo-EM）分析，解析了 MOW15-22 和 PnNL2018B 與 ACE2 結(jié)合的結(jié)構(gòu)，揭示了它們與 ACE2 結(jié)合的全新模式，這兩種病毒通過其受體結(jié)合域（RBD）的延伸部分與 ACE2 的肽酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，其結(jié)合位點距離其它已知使用 ACE2 作為受體的冠狀病毒的結(jié)合位點超過45 Å。
該研究還發(fā)現(xiàn)，ACE2 的 N432 位點的糖基化限制了MOW15-22 和 PnNL2018B 對 ACE2 的識別，導(dǎo)致這兩種病毒對 ACE2 的識別具有較窄的物種特異性。此外，MOW15-22 和 PnNL2018B 對 ACE2 的使用具有較窄的宿主范圍，主要限于某些蝙蝠物種的 ACE2，而對非蝙蝠哺乳動物的 ACE2 使用效率較低。
這些發(fā)現(xiàn)表明，ACE2 的使用在 MERS 相關(guān)冠狀病毒中多次獨立進(jìn)化，強調(diào)了 ACE2 作為冠狀病毒受體的多樣性和復(fù)雜性。盡管 MOW15-22 和 PnNL2018B 目前對人類 ACE2 的使用效率較低，但研究揭示了這些病毒通過突變或重組可能獲得跨物種傳播能力的潛在風(fēng)險。此外，此外，研究團(tuán)隊還設(shè)計了一種可溶性的 P.nat ACE2 突變體，具有強效的病毒中和活性，為開發(fā)針對這些病毒的抑制劑提供了潛在的工具。
總的來說，該研究揭示了 MERS 相關(guān)冠狀病毒中 ACE2 使用的多次獨立進(jìn)化事件，強調(diào)了 ACE2 作為冠狀病毒受體的多樣性和復(fù)雜性。這些發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對冠狀病毒受體使用機制以及進(jìn)化的理解，還為未來應(yīng)對潛在的冠狀病毒跨物種傳播提供了重要的科學(xué)依據(jù)。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01474-0
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