MERS-CoV（中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒）是一種高致死率的冠狀病毒，主要通過(guò)駱駝傳播給人類。盡管蝙蝠被認(rèn)為是 MERS-CoV 的自然宿主，但目前已知的蝙蝠 MERS 相關(guān)冠狀病毒（MERSr-CoV）與人類或駱駝的 MERS-CoV 在全基因組水平上并不高度相似。
ACE2 是多種冠狀病毒的受體，包括 SARS-CoV-1、SARS-CoV-2 和 NL63 等。然而，MERS-CoV 及其相關(guān)病毒通常使用 DPP4 作為受體。最近的研究發(fā)現(xiàn)，某些蝙蝠 MERS-CoV 相關(guān)病毒（例如 NeoCoV 和 PDF-2180）也可以使用 ACE2 作為受體，但其結(jié)合模式與已知的使用 ACE2 作為受體的病毒不同。
2025 年 2 月 7 日，武漢大學(xué)嚴(yán)歡、中國(guó)科學(xué)院病毒研究所鄧增欽、廣州實(shí)驗(yàn)室石正麗團(tuán)隊(duì)等在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Multiple independent acquisitions of ACE2 usage in MERS-related coronaviruses 的研究論文。
該研究報(bào)告了兩種感染納氏伏翼（P.nat，一種歐洲蝙蝠）的 MERS 相關(guān)冠狀病毒（MERSr-CoV）使用 ACE2 作為受體，并使用冷凍電鏡結(jié)構(gòu)解析揭示了其意想不到的、完全不同的結(jié)合模式，與其它已知的使用 ACE2 作為受體的冠狀病毒不同。
這些結(jié)果表明，在歐洲蝙蝠中發(fā)現(xiàn)的 Merbecovirus 亞屬冠狀病毒趨同獲得了對(duì) ACE2 的使用，這突顯了冠狀病毒對(duì) ACE2 識(shí)別模式的非凡多樣性以及該受體的復(fù)雜性。
該研究報(bào)告了兩種歐洲蝙蝠中的 MERS 相關(guān)冠狀病毒——MOW15-22 和 PnNL2018B，發(fā)現(xiàn)它們也使用 ACE2 作為受體，但其結(jié)合模式與之前已知的使用 ACE2 作為受體的冠狀病毒完全不同。
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)冷凍電鏡（cryo-EM）分析，解析了 MOW15-22 和 PnNL2018B 與 ACE2 結(jié)合的結(jié)構(gòu)，揭示了它們與 ACE2 結(jié)合的全新模式，這兩種病毒通過(guò)其受體結(jié)合域（RBD）的延伸部分與 ACE2 的肽酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合，其結(jié)合位點(diǎn)距離其它已知使用 ACE2 作為受體的冠狀病毒的結(jié)合位點(diǎn)超過(guò)45 Å。
該研究還發(fā)現(xiàn)，ACE2 的 N432 位點(diǎn)的糖基化限制了MOW15-22 和 PnNL2018B 對(duì) ACE2 的識(shí)別，導(dǎo)致這兩種病毒對(duì) ACE2 的識(shí)別具有較窄的物種特異性。此外，MOW15-22 和 PnNL2018B 對(duì) ACE2 的使用具有較窄的宿主范圍，主要限于某些蝙蝠物種的 ACE2，而對(duì)非蝙蝠哺乳動(dòng)物的 ACE2 使用效率較低。
這些發(fā)現(xiàn)表明，ACE2 的使用在 MERS 相關(guān)冠狀病毒中多次獨(dú)立進(jìn)化，強(qiáng)調(diào)了 ACE2 作為冠狀病毒受體的多樣性和復(fù)雜性。盡管 MOW15-22 和 PnNL2018B 目前對(duì)人類 ACE2 的使用效率較低，但研究揭示了這些病毒通過(guò)突變或重組可能獲得跨物種傳播能力的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，此外，研究團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了一種可溶性的 P.nat ACE2 突變體，具有強(qiáng)效的病毒中和活性，為開(kāi)發(fā)針對(duì)這些病毒的抑制劑提供了潛在的工具。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了 MERS 相關(guān)冠狀病毒中 ACE2 使用的多次獨(dú)立進(jìn)化事件，強(qiáng)調(diào)了 ACE2 作為冠狀病毒受體的多樣性和復(fù)雜性。這些發(fā)現(xiàn)不僅增進(jìn)了我們對(duì)冠狀病毒受體使用機(jī)制以及進(jìn)化的理解，還為未來(lái)應(yīng)對(duì)潛在的冠狀病毒跨物種傳播提供了重要的科學(xué)依據(jù)。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01474-0
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