盡管依舊處在寒冬，2024-25年的中國生物制藥卻比以往熱鬧：出海消息絡(luò )繹不絕、Newco等新模式來(lái)勢洶洶。

對于仍處于周期低谷的生物醫藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，這是充滿(mǎn)轉機的一年。

然而，當年堪稱(chēng)中國創(chuàng )新藥第一家、成立22年的老牌biotech企業(yè)貝達，公司卻已處于平淡中很多年。當年在中國制藥產(chǎn)業(yè)處于荒蕪之地時(shí)，頂住萬(wàn)難，在政策未突破且資金未進(jìn)入創(chuàng )新藥領(lǐng)域時(shí)，敢與原研做頭對頭試驗；2011年，貝達的“第三個(gè)一代EGFR-TKI”埃克替尼上市，成為中國自主研發(fā)的第一款創(chuàng )新藥，突破原研藥封鎖并進(jìn)醫保。

但吊詭的是，它卻沒(méi)有抓住隨后十年中國創(chuàng )新藥發(fā)展的快車(chē)道，反而被其后的百濟神州、信達、君實(shí)等biotech后發(fā)者超越。

公司近年最大的新聞來(lái)自于2024年末的新藥在美上市。12月18日，公司宣布其ALK抑制劑鹽酸恩沙替尼獲得FDA的批準，用于 ALK 陽(yáng)性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者的一線(xiàn)治療。盡管這是公司首個(gè)出海藥物，但市場(chǎng)整體反應較為冷淡：消息當天及次日，公司股價(jià)幾乎沒(méi)有浮動(dòng)表現。

相反，讓投資者們擔憂(yōu)的是更多基本面的因素。“公司管線(xiàn)做的太慢，人才流失也嚴重。后續管線(xiàn)多但又沒(méi)什么特色，讓人摸不準公司的重點(diǎn)。”一名關(guān)注貝達的投資人這樣評價(jià)公司的現狀。

最讓市場(chǎng)疑惑的，還是貝達在研發(fā)端的一些決策。去年春天，貝達被爆出大規模裁員，數百人離開(kāi)公司。其中研發(fā)部門(mén)的比例在60%左右。9月13日，公司董事、資深副總裁兼首席科學(xué)家王家炳又遞交了辭職報告。據知情人士透露，至此當年的研發(fā)團隊幾乎已經(jīng)完全“換血”。

其實(shí)，從2023年開(kāi)始，貝達的2023年年報顯示，貝達藥業(yè)研發(fā)人員從2022年的647人下降到2023年的562人，下降比例為13.14%。公司的主要增長(cháng)依然靠EGFR-TKI的更新?lián)Q代來(lái)維持，從艾克替尼到貝伐替尼，但這個(gè)賽道在中國競爭極為激烈。在這種情況下裁撤研發(fā)力量，無(wú)疑引發(fā)了一定的市場(chǎng)擔憂(yōu)。

事實(shí)上，即使在貝達最輝煌的那幾年里，對研發(fā)的投入依然比較謹慎。一名知情人士透露，公司一個(gè)比較重大的失誤是沒(méi)有做出一款自己的PD-1。“實(shí)際早期是有立項的，但是公司為了節省研發(fā)支出，所以對于探索性的項目沒(méi)有太重視。”

無(wú)論PD-1是否是轉折點(diǎn)，不可否認的是：貝達已經(jīng)從曾經(jīng)的“創(chuàng )新藥第一股”，變得漸漸落后于百濟、信達等后來(lái)者。當公司更傾向于用引進(jìn)代替自研，來(lái)充實(shí)自己的管線(xiàn)和業(yè)績(jì)，犧牲的則是上市速度，進(jìn)而影響商業(yè)化前景。

這一問(wèn)題也在困擾著(zhù)如今的貝達。于是我們看到公司正苦苦維持自己的強項EGFR-TKI上的優(yōu)勢，同時(shí)希望盡可能通過(guò)諸如鹽酸恩沙替尼等藥物延申創(chuàng )新管線(xiàn)品類(lèi)。但效果上都不算太理想。

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研發(fā)上的近路

貝達之所以被稱(chēng)作“第一股”，是因為起步太早，恰好趕上了中國創(chuàng )新藥發(fā)展的第一波。

“早”體現在多個(gè)方面：從產(chǎn)品上，貝達在2011年就憑借第一代EGFR抑制劑埃克替尼，突破了羅氏和阿斯利康的封鎖，成為第一款暢銷(xiāo)的國產(chǎn)小分子抗癌靶向藥；從人才上，三位創(chuàng )始人丁列明、張曉東和王印祥都是90年代的海歸博士，比大規模的產(chǎn)業(yè)“海歸潮”提前了十多年。

可以說(shuō)，在那個(gè)“創(chuàng )新藥”還是生僻詞的年代，貝達吃到了先發(fā)紅利。埃克替尼上市五年，年銷(xiāo)售額就突破10億元，到2015年占總營(yíng)收高達99.81%。直到2016年談判后降價(jià)54%、2017年被納入國家醫保目錄，市場(chǎng)增速才開(kāi)始進(jìn)入瓶頸期。

但這樣一款me too類(lèi)產(chǎn)品，比起現在，當時(shí)在研發(fā)難度上并不算太高。“那個(gè)時(shí)候的技術(shù)路徑相對來(lái)說(shuō)已經(jīng)比較清晰了，分子結構也比較簡(jiǎn)單，和現在做創(chuàng )新藥的難度還是不太一樣。”上述投資人說(shuō)。因此，在他看來(lái)，說(shuō)貝達是一家以研發(fā)能力見(jiàn)長(cháng)的公司有些勉強。“核心團隊的研發(fā)背景很強，但其它就還好。”但在當時(shí)的中國，貝達絕 對是“前 無(wú)古人，后無(wú)來(lái)者”的number one.

2016年，貝達上市前夕，公司的在研新藥項目包括了6個(gè)國家一類(lèi)二類(lèi)新藥以及14個(gè)國家三類(lèi)及四類(lèi)仿制藥。即使是貝達這家在商業(yè)化上初見(jiàn)成效的公司，也感受到了極大壓力。2013-15年，公司的歸母凈利潤分別為1.78億元、2.69億元、3.45億元，其中稅收優(yōu)惠及財政補貼政策就分別占了19%、16.13%、21.54%。

在這種情況下，公司選擇在研發(fā)上有所犧牲。“貝達想要在深圳創(chuàng )業(yè)板上市。做上市計劃的時(shí)候，財務(wù)給出的意見(jiàn)是在研發(fā)上減少支出，以保證公司利潤。當時(shí)公司一年的研發(fā)費用大約是3000萬(wàn)左右，BD認為用這個(gè)錢(qián)能買(mǎi)幾個(gè)項目回來(lái)。”

從后來(lái)招股書(shū)上顯示的在研管線(xiàn)來(lái)看，當時(shí)剩下的核心管線(xiàn)依然集中在me-too類(lèi)產(chǎn)品。比如用于銀屑病的鹽酸埃克替尼乳膏，以及c-Met抑制劑和長(cháng)效GLP-1類(lèi)似物。除此以外，管線(xiàn)被大量仿制藥所充斥，在當時(shí)的時(shí)代下算是一種“逆向轉型”。

就在當年，國內已有25家公司在申請吉非替尼的仿制；申請仿制厄洛替尼的公司達28家。埃克替尼的市場(chǎng)地位岌岌可危，而此時(shí)公司的研發(fā)卻為了上市目標選擇抄了近路。這也為后期公司在研發(fā)上的后力不足埋下伏筆。

-02-

研發(fā)團隊出走

對公司發(fā)展側重的意見(jiàn)不同，也導致了公司后來(lái)的分裂。

三名創(chuàng )始人本來(lái)的分工是：丁列明擔任董事長(cháng)，主管公司的經(jīng)營(yíng)；王印祥出任首席科學(xué)家，負責核心研發(fā)工作；張曉東則留在美國，負責國際合作。公司也因此分成了杭州團隊和北京團隊，分別由丁和王領(lǐng)導。

在他人眼里，丁列明交友甚廣，善于招攬人才，是企業(yè)管理不可或缺的角色。他最欣賞的企業(yè)家是李開(kāi)復，因為李是“成功地把專(zhuān)業(yè)知識轉化成生產(chǎn)力的科技企業(yè)家典范”。相較而言，王印祥是更傳統的“科學(xué)家型”創(chuàng )業(yè)者。二者在公司發(fā)展早期截長(cháng)補短，但后期也因為理念不同分道揚鑣。

2017年，王印祥因個(gè)人原因辭去貝達董事、總裁職務(wù)，創(chuàng )立專(zhuān)注于first-in-class產(chǎn)品的加科思。一同離開(kāi)的還有董事杜瑩和副總裁兼財務(wù)總監徐素蘭，首席科學(xué)家胡邵京、首席醫學(xué)官田芬蘭、監事胡云雁等七人。

研發(fā)團隊的出走，讓貝達本就元氣不足的創(chuàng )新管線(xiàn)出現斷檔，尤其是錯過(guò)了當時(shí)激烈的EGFR-TKI的三代大戰。在之后幾年里，貝達幾乎放棄了自研這條路，將希望寄托在了license in上。2017年，貝達藥業(yè)與天廣實(shí)達成合作，共同研發(fā)貝伐珠單抗ML60；2018年，貝達藥業(yè)引進(jìn)了益方生物的第三代EGFR抑制劑；2020年，貝達藥業(yè)從Agenus獲得后者PD-1單抗和CTLA-4單抗的相關(guān)權益。

同時(shí)，貝達在那幾年也在積極尋求并購。僅2017年一年，公司就先后兩次通過(guò)股權收購取得主要從事靶向新藥研發(fā)的卡南吉醫藥100%股權；隨后又以1500萬(wàn)美元的對價(jià)收購美國Tyrogenex公司持有的Equinox Science50%股權，收購完成后持有Equinox 100%股權。

可以說(shuō)，公司把上市融到的錢(qián)都用在了“買(mǎi)買(mǎi)買(mǎi)”上。在多次官方發(fā)言中，公司都提到由于新藥研發(fā)投入大、周期長(cháng)、不可預測因素較多，會(huì )影響公司前期投入的回收和經(jīng)濟效益的實(shí)現，言下之意是引進(jìn)模式更穩妥。但是隨著(zhù)集采的到來(lái)，競爭和淘汰的輪盤(pán)加速旋轉，已有商業(yè)化產(chǎn)品供血不足，引進(jìn)模式又難以調動(dòng)資本想象力，曾經(jīng)穩妥的道路也開(kāi)始搖搖欲墜。

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本末倒置的資產(chǎn)運作

即使biotech的確需要資本運作，但無(wú)數例子已經(jīng)說(shuō)明了：不恰當或不合時(shí)宜的運作，會(huì )對研發(fā)本身產(chǎn)生妨害。

在貝達還未上市時(shí)，公司就開(kāi)始投資各種項目。2015年12月，參與投資杭州多禧生物科技有限公司。2014年10月25日，公司向美國Xcovery公司股權投資2000萬(wàn)美元，共同開(kāi)發(fā)新一代ALK抑制劑X-396，也就是后來(lái)的鹽酸恩沙替尼。

上市后，貝達的步伐越買(mǎi)越大。除了上述的收購案例以外，2017年公司又先后參與投資杭州翰思生物醫藥有限公司和北京華昊中天生物技術(shù)有限公司。

即使到今天，貝達的質(zhì)押率也久高不下。截止2024年12月14日，貝達藥業(yè)整體質(zhì)押股份為5604.32萬(wàn)股，整體質(zhì)押占總股本之比為13.39%，累計質(zhì)押市值30.64億元。

這種運作模式也產(chǎn)生了相應的管理問(wèn)題，概括而言就是“讓人變得很被動(dòng)”。上述知情人士提到：當時(shí)公司的創(chuàng )始團隊沒(méi)有在股市最 好的時(shí)候減持出去，就是因為公司質(zhì)押了很多股份，“大家都被變相地綁到了一起”。 

在這種情況下，研發(fā)和資本的關(guān)系已經(jīng)出現倒置：資本不僅沒(méi)有鼓勵研發(fā)，反而限制了研發(fā)的自由度。團隊因利益而分裂后，貝達并沒(méi)有對近乎空白的研發(fā)側進(jìn)行補全，在追趕第三代EGFR-TKI時(shí)，貝達藥業(yè)放棄了還處于臨床Ⅰ期階段的自研管線(xiàn)，轉而選擇從益方生物引進(jìn)貝福替尼。

即使不討論后來(lái)貝達和益方之間陷入苦戰的專(zhuān)利官司，這一選擇也說(shuō)不上明智。在研發(fā)人員不足的情況下，貝達在第三代EGFR-TKI多條自研路線(xiàn)上被迫做出選擇，結果下注失敗。這一失敗促使公司選擇了外部引進(jìn)，但沒(méi)有考慮到貝福替尼差異化不足、上市節點(diǎn)較晚等事實(shí)。

事后分析，如果當年貝達上市時(shí)可以在研發(fā)以外的業(yè)務(wù)上更加“收斂”，也許就不必在EGFR-TKI自研上被迫押注，從而造成遺憾；換個(gè)角度，如果公司在研發(fā)上更具冒險精神，也許結果也不至于如此。

而貝達分出精力的外部投資，并沒(méi)有收回相應的回報。其中最典型的就是對Xcovery投資：即使2014年就開(kāi)始砸錢(qián)，但等到貝達親手運作恩沙替尼并著(zhù)手商業(yè)化時(shí)，同類(lèi)的塞瑞替尼和阿來(lái)替尼早已在中美兩地上市。

這也正是外部投資和引進(jìn)的吊詭之處：這種模式的出現，本身是為了追求快速補充管線(xiàn)的速度；但是將研發(fā)的自主權讓與他人后，隨機因素的干擾有時(shí)會(huì )讓結局適得其反。

但在整個(gè)醫藥寒冬的環(huán)境下，對宏觀(guān)環(huán)境和金融市場(chǎng)及其依賴(lài)的投注研發(fā)的創(chuàng )新藥公司，也在不斷掙扎中。貝達的“下沉”，在全行業(yè)的艱難前行中，讓人遺憾。當初的那波紅利，足以支撐它不至于沉淪，但卻難以保證讓它走多遠。