一文看透雙特異性抗體：腫瘤治療新希望？

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來(lái)源：抗體圈

2025-02-07

雙特異性抗體自上世紀(jì) 60 年代概念萌芽，經(jīng)多階段發(fā)展，擁有多種獨(dú)特結(jié)構(gòu)，通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮作用，已有眾多藥物上市，在疾病治療尤其是腫瘤治療領(lǐng)域成果顯著，未來(lái)發(fā)展前景廣闊。

你知道嗎？在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，有一種神奇的 “抗癌武器” 正嶄露頭角，它就是雙特異性抗體（Bispecific Antibodies，簡(jiǎn)稱 BsAbs）。這可不是一般的抗體，普通的單特異性抗體只能識(shí)別和結(jié)合一種抗原，而雙特異性抗體就像擁有 “雙重火力”，能同時(shí)瞄準(zhǔn)兩種不同的抗原或抗原表位，在腫瘤免疫治療、自身免疫疾病、感染性疾病等好多領(lǐng)域，都展現(xiàn)出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。今天，咱們就來(lái)深入了解一下這個(gè) “厲害角色”。

一、發(fā)展歷程：從概念萌芽到臨床應(yīng)用

雙特異性抗體的故事，要追溯到上個(gè)世紀(jì) 60 年代。當(dāng)時(shí)，科學(xué)家們就有了一個(gè)大膽的想法：要是能把不同抗體的特異性整合到一個(gè)分子里，不就能發(fā)揮更大的作用了嗎？這就是雙特異性抗體概念的雛形。

在早期探索階段（1960s - 1980s），科學(xué)家們嘗試用化學(xué)交聯(lián)和雜交瘤融合技術(shù)來(lái)制備 “雙特異性雜交抗體”?？赡菚r(shí)候技術(shù)有限，做出來(lái)的抗體純度不高，穩(wěn)定性也差，就像一個(gè)還不太成熟的 “試驗(yàn)品”。

到了 1990 年代 - 2000 年代，基因工程技術(shù)的出現(xiàn)，給雙特異性抗體的發(fā)展帶來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)。科學(xué)家們利用這項(xiàng)技術(shù)，設(shè)計(jì)出了好多新的抗體形式，像 “雙臂” 結(jié)構(gòu)（diabodies）和 “三抗體”（triabodies），這些新抗體穩(wěn)定性更好，表達(dá)效率也更高。1995 年，首個(gè)三功能抗體 Catumaxomab 誕生了，這可是個(gè)重要的里程碑，標(biāo)志著雙特異性抗體開始進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

最近這些年（2010s 至今），雙特異性抗體迎來(lái)了爆發(fā)式發(fā)展。BiTE（雙特異性 T 細(xì)胞接合抗體）技術(shù)成熟后，Blinatumomab 等藥物相繼上市。同時(shí)，各種新型結(jié)構(gòu)的雙特異性抗體不斷涌現(xiàn)，比如 DART、TandAb、CrossMab 等等，它們?cè)谀[瘤免疫、感染性疾病和自身免疫疾病治療方面大顯身手。

二、結(jié)構(gòu)解析：獨(dú)特構(gòu)造，各司其職

雙特異性抗體的設(shè)計(jì)可不簡(jiǎn)單，既要能同時(shí)結(jié)合兩種不同抗原，還要保證自身穩(wěn)定、容易制造，并且有良好的生物活性。為了實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)出了各種各樣的結(jié)構(gòu)，主要可以分成下面這幾類：

IgG 樣雙特異性抗體：CrossMab 結(jié)構(gòu)通過(guò)交換輕鏈或 CH1 結(jié)構(gòu)域，解決了鏈錯(cuò)配的問(wèn)題，還保留了 IgG 完整的結(jié)構(gòu)，這樣它在體內(nèi)的半衰期就比較長(zhǎng)，能發(fā)揮 Fc 介導(dǎo)的各種功能；Knobs-into-Holes（KiH）技術(shù)則是在 Fc 區(qū)引入 “凸” 和 “凹” 的突變，讓不同的重鏈乖乖地正確結(jié)合在一起。
片段抗體（Fragment-Based BsAbs）：BiTE 由兩個(gè)單鏈可變片段（scFv）串聯(lián)而成，它能像一座 “橋梁”，一頭連著 T 細(xì)胞（CD3），一頭連著腫瘤抗原（比如 CD19）；DART 通過(guò)特殊的二硫鍵穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，讓抗體更穩(wěn)定，和抗原結(jié)合得也更緊密。
多價(jià)雙特異性抗體：TandAb 有四個(gè)抗原結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合靶細(xì)胞的能力超強(qiáng)，特別適合腫瘤細(xì)胞密集的微環(huán)境，能更有效地對(duì)抗腫瘤。

三、作用機(jī)制：多管齊下對(duì)抗病魔

雙特異性抗體能發(fā)揮神奇功效，靠的是這些獨(dú)特的作用機(jī)制：

T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷（T-cell Redirection）：雙特異性抗體能同時(shí)抓住 CD3（T 細(xì)胞上的一種蛋白）和腫瘤抗原（像 CD19、BCMA 這些），讓 T 細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞緊緊挨在一起，形成免疫突觸。這就好比給 T 細(xì)胞發(fā)出了攻擊信號(hào)，激活 T 細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶，直接把腫瘤細(xì)胞 “消滅” 掉。
橋接不同細(xì)胞或分子（Bridging Mechanism）：它還能把效應(yīng)細(xì)胞（比如 NK 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）拉到靶細(xì)胞旁邊，增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC），或者促進(jìn)吞噬作用（ADCP），就像召集了一群 “幫手”，一起對(duì)抗敵人。
信號(hào)通路雙重阻斷（Dual Pathway Inhibition）：有些雙特異性抗體可以同時(shí)阻斷腫瘤細(xì)胞里的兩條重要信號(hào)通路（比如 EGFR 和 MET），這樣就能打破腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制，抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
功能模擬（Functional Mimicry）：以 Emicizumab 為例，它能模擬凝血因子 VIII 的功能，把 FIXa 和 FX 連接起來(lái)，幫助 A 型血友病患者恢復(fù)凝血功能。

雙特異性抗體

四、上市藥物：對(duì)抗腫瘤的 “尖兵利器”

目前，已經(jīng)有不少雙特異性抗體藥物獲批上市，在抗癌戰(zhàn)場(chǎng)上發(fā)揮著重要作用。這些藥物根據(jù)作用機(jī)制，大致可以分成兩類：

T細(xì)胞engagers 類：像Catumaxomab、Blinatumomab、Tebentafusp、Mosunetuzumab 等藥物都屬于這一類。它們主要通過(guò)激活 T 細(xì)胞來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞，在白血病、淋巴瘤、黑色素瘤等多種癌癥治療中都有不錯(cuò)的表現(xiàn)。
Non-T細(xì)胞engagers 類：比如 Amivantamab 和 Cadonilimab。Amivantamab 通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路來(lái)發(fā)揮作用；Cadonilimab 則是通過(guò)調(diào)節(jié)免疫檢查點(diǎn)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力。

下面是一些上市的雙特異性抗體藥物匯總：

雙特異性抗體作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域的新興力量，已經(jīng)在疾病治療方面取得了不少成果。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，未來(lái)它很可能會(huì)給更多患者帶來(lái)新的希望，讓我們一起期待吧！

雙特異性抗體