溶瘤病毒（Oncolytic virus，OV），例如腺病毒、新城疫病毒、細小病毒和呼腸孤病毒等，作為一種很有前景的抗腫瘤方法，正在臨床前實(shí)驗和臨床試驗中進(jìn)行研究。
溶瘤病毒在腫瘤細胞中的優(yōu)先復制和溶瘤作用，以及溶瘤后激活的免疫反應，被認為是溶瘤病毒發(fā)揮抗腫瘤作用的主要原因，在治療惡性腫瘤方面展現出了巨大前景。然而，在臨床實(shí)踐中，溶瘤病毒面臨著(zhù)幾大挑戰，包括靜脈注射安全性問(wèn)題、免疫原性不足、抗病毒免疫反應等。
2025 年 1 月 17 日，廣西醫科大學(xué)趙永祥教授、石瑋教授、張坤教授和鐘莉娉教授等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Hyperacute rejection-engineered oncolytic virus for interventional clinical trial in refractory cancer patients（超急性排斥反應工程化的溶瘤病毒用于難治性癌癥患者的介入性臨床試驗）的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種靜脈注射的新型溶瘤病毒療法——攜帶豬 α1,3GT 基因的重組新城疫病毒（NDV-GT），實(shí)現了晚期癌癥治療的重大臨床突破。靜脈注射后，這種病毒能夠將腫瘤偽裝的“看起來(lái)”像豬器官，引發(fā)超急性排斥反應，誘騙免疫系統攻擊這些腫瘤，從而阻止腫瘤的生長(cháng)，甚至完全清除腫瘤。
在臨床前研究中，靜脈注射的 NDV-GT 在 CRISPR 介導的原發(fā)性肝細胞癌猴模型中顯示出強大的腫瘤清除能力。在針對 20 名復發(fā)/難治性轉移性癌癥患者的臨床試驗中，疾病控制率高達 90.00%，且反應持久，未出現嚴重不良事件和具有臨床功能的中和抗體。該研究展示了基因工程改造的溶瘤病毒在癌癥治療中的巨大潛力，并為未來(lái)的臨床應用奠定了基礎。
溶瘤病毒（Oncolytic Viruse，OV）是一類(lèi)能夠選擇性感染和殺死腫瘤細胞的病毒，同時(shí)激活宿主的抗腫瘤免疫反應。然而，現有的溶瘤病毒在臨床應用中存在一些局限性，包括：
為了解決這些問(wèn)題，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種基于新城疫病毒（Newcastle Disease Virus，NDV）的基因工程溶瘤病毒——NDV-GT，通過(guò)將豬源 α1,3 半乳糖基轉移酶基因（α1,3GT）整合到 NDV 基因組中，構建了 NDV-GT 病毒，該病毒能夠在腫瘤細胞中表達 αGal 抗原，讓免疫系統將腫瘤識別為外來(lái)的豬器官，從而觸發(fā)超急性排斥反應，增強抗腫瘤免疫反應。
研究團隊在多種腫瘤細胞系（肝癌、卵巢癌、宮頸癌等）和正常細胞系中測試了 NDV-GT 病毒的感染和溶瘤效果，此外，研究團隊使用 CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)在食蟹猴中建立了原發(fā)性肝癌模型，進(jìn)一步驗證了 NDV-GT 的體內抗腫瘤效果。
這些臨床前研究顯示：
在上述臨床前研究的基礎上，研究團隊發(fā)起了一項臨床試驗，招募了23名難治性癌癥患者，包括肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、食管癌、直腸癌、乳腺癌和黑色素瘤。這些患者每周接受一次 NDV-GT 靜脈注射，持續 8-12 周。通過(guò) PET-CT、CT、MRI 等影像學(xué)手段評估腫瘤的縮小情況，并使用免疫學(xué)指標評估患者的免疫反應。
臨床試驗結果顯示：NDV-GT 治療顯著(zhù)增強了患者的免疫反應，包括 T 細胞和樹(shù)突狀細胞的激活，以及多種細胞因子的分泌。在 20 名完成治療的患者中，疾病控制率（DCR）達到 90%，其中 1 例完全緩解（CR），6 例部分緩解（PR），11 例病情穩定（SD）。在安全性方面，NDV-GT 治療未引發(fā)嚴重副作用，患者的中和抗體水平雖有輕微上升，但仍在正常范圍內，未影響治療效果。
NDV-GT可有效抑制多種晚期癌癥患者的腫瘤進(jìn)展，且無(wú)嚴重毒性
該研究通過(guò)創(chuàng )新性地引入豬源 α1,3GT 基因，成功觸發(fā)了超急性排斥反應，增強了抗腫瘤免疫反應，克服了現有溶瘤病毒的局限性。在多種復發(fā)/難治性轉移性癌癥中表現出良好的療效和安全性，具有廣泛的臨床應用前景。此外，研究團隊計劃探索 NDV-GT 與其他免疫療法的聯(lián)合應用，以進(jìn)一步提高癌癥治療效果。
總的來(lái)說(shuō)，該研究成功開(kāi)發(fā)了一種基于新城疫病毒的基因工程溶瘤病毒——NDV-GT，通過(guò)觸發(fā)超急性排斥反應，顯著(zhù)增強了抗腫瘤免疫反應。臨床前和臨床試驗結果表明，NDV-GT 在治療多種難治性癌癥中具有顯著(zhù)的療效和良好的安全性，為溶瘤病毒療法的發(fā)展提供了新的思路和技術(shù)支持。
值得一提的是，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 發(fā)表了題為：How to trick the immune system into attacking tumours 的新聞文章，積極評價(jià)了這項研究成果。
廣西醫科大學(xué)趙永祥教授、石瑋教授、張坤教授和鐘莉娉教授為 Cell 論文的共同通訊作者，廣西醫科大學(xué)鐘莉娉教授、甘露博士、中南大學(xué)湘雅二醫院王冰教授和常德市第一人民醫院吳濤主任醫師為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01423-5
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