2025年開(kāi)年以來(lái)，一個(gè)暢銷(xiāo)“老靶點(diǎn)”迎來(lái)密集的新催化，全新的機會(huì )正在綻放。

年初，羅氏宣布PIK3α抑制劑Inavolisib三聯(lián)療法（聯(lián)合哌柏西利、氟維司群）在內分泌耐藥后HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者的潛在一線(xiàn)治療三期INAVO120研究中取得成功，顯著(zhù)延長(cháng)了晚期HR+乳腺癌患者PFS和OS。

1月11日，禮來(lái)擬按25億美元的價(jià)格收購S(chǎng)corpion Therapeutics，其中包括10億美元預付款及總額高達15億美元的潛在里程碑付款，而Scorpion最核心的管線(xiàn)為處于臨床二期的PI3Kα抑制劑STX-478。

1月20日，Totus Medicines公布PI3Kα共價(jià)抑制劑TOS-358臨床一期數據，TOS-358在低至5mg每日兩次劑量下對PI3Kα的靶點(diǎn)作用率達到95%，觀(guān)察到未經(jīng)確認的完全緩解（CR）且未報道3/4級毒性，接受治療的幾名患者疾病已超過(guò)6個(gè)月未發(fā)生進(jìn)展。

新一代小分子PI3Kα抑制劑的研發(fā)迎來(lái)開(kāi)花結果，而MNC正在加大力度對此布局。

01
老靶點(diǎn)歷久彌新

PI3K是一種胞內磷脂酰肌醇激酶，PI3K/AKT/mTOR通路是哺乳動(dòng)物最重要的細胞內信號通路之一，對多種重要生理功能至關(guān)重要，包括細胞周期、細胞存活、蛋白質(zhì)合成和生長(cháng)、代謝、運動(dòng)和血管生成。此外，PI3K信號通路是人類(lèi)癌癥中最常被激活的信號通路之一，幾乎介導50%惡性腫瘤的發(fā)生，這使得藥物研發(fā)的熱門(mén)領(lǐng)域。

PI3K家族可以根據其結構和底物特異性分為I、II和III三大類(lèi)，其中I類(lèi)是研究最廣泛的亞型，又可以細分為1A（PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ）和1B型(PI3Kγ)，其中PI3Kα、PI3Kβ顯示出廣泛的組織分布，而PI3Kγ、PI3Kδ在白細胞或血管系統中高度富集，在一些原發(fā)性腫瘤中也過(guò)表達。

目前PI3K家族已經(jīng)誕生多款上市藥物，其中大多數為靶向PI3Kδ亞型的小分子抑制劑，主要治療適應癥集中在血液腫瘤，包括吉利德的Idelalisib、拜耳的Copanlisib、Verastem的Duvelisib、TG Therapeutics的Umbralisib等（其中Copanlisib為泛PI3K抑制劑，其余均為亞型選擇性抑制劑）。不過(guò)，上述四款藥物由于安全性風(fēng)險過(guò)高和療效確證性證據存疑等原因，曾有過(guò)主動(dòng)或被動(dòng)的適應癥撤市。

而針對PI3Kα亞型的上市藥物目前有兩款，分別是諾華的Alpelisib和羅氏的Inavolisib，均用于內分泌治療耐藥、PIK3CA突變的HR+/HER2-晚期乳腺癌。

顯然從現有維度來(lái)看，拋開(kāi)血液瘤和實(shí)體瘤的市場(chǎng)空間對比，PI3Kδ抑制劑和PI3Kα抑制劑商業(yè)化維度就已經(jīng)暫時(shí)決出了勝負，諾華的Alpelisib在2024年銷(xiāo)售4.49億美元（受到羅氏Inavolisib競爭影響，銷(xiāo)售額同比2023年5億美元下滑11%），而其他四款PI3Kδ抑制劑要么銷(xiāo)售額持續下滑，要么選擇性不披露細分業(yè)績(jì)。

對于“新選手”Inavolisib，羅氏制藥首席執行官Teresa Graham則是預測其銷(xiāo)售峰值潛力為20億瑞士法郎（23億美元）。

PI3Kα選擇性抑制劑研發(fā)全球熱情高漲，基于其廣闊的市場(chǎng)潛力。

多項研究證實(shí)，α亞型的編碼基因PIK3CA突變已經(jīng)成為最常見(jiàn)的致癌突變類(lèi)型之一，乳腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、子宮內膜癌、胃癌以及血液系統惡性腫瘤均會(huì )發(fā)生，尤其在HR+/HER2-乳腺癌中常見(jiàn)（約40%），而這類(lèi)乳腺癌分型可占到乳腺癌總數的70%。

現有臨床設計來(lái)看，PI3Kα選擇性抑制劑無(wú)論是與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合，又或是與CDK4/6抑制劑、AKT抑制劑、mTOR抑制劑，都有望增強在實(shí)體瘤的療效及擴大適應癥覆蓋。

第一代的Alpelisib、Inavolisib，仍有其藥物局限性（不完全的PI3Kα抑制導致了高血糖、皮疹、腹瀉等副作用，以及PI3Kα和下游激酶AKT的次生突變產(chǎn)生耐藥），這也給新一代PI3Kα抑制劑留下了充足的“Me Better”改進(jìn)空間。

02
迭代新分子的價(jià)值證明

盡管羅氏的Inavolisib仍被視為第一代PI3Kα抑制劑，但其在療效和安全性上已經(jīng)做出了“迭代表率”。

一方面，Alpelisib對PI3Kα的廣泛抑制（包括野生型）影響了胰島素信號通路，在SOLAR-1研究中≥3級高血糖的發(fā)生率高達37%（約25%的患者因AE停藥），而Inavolisib通過(guò)對提高PI3Kα選擇性同時(shí)特異性降解PI3Kα突變體降低了潛在的副作用（在INAVO120研究中≥3級高血糖的發(fā)生率僅為6%）。

另一方面從兩者已呈現的數據看，Inavolisib在INAVO120研究中聯(lián)合哌柏西利和氟維司群治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為15.0個(gè)月，顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組的7.3個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低57%；Alpelisib在SOLAR-1研究中聯(lián)合氟維司群治療組的mPFS為11.0個(gè)月，而安慰劑聯(lián)合氟維司群治療組為5.7個(gè)月，另外治療組mOS為39.3個(gè)月，而安慰劑組為31.4個(gè)月。雖然患者基線(xiàn)有別無(wú)法直接比較，但Inavolisib在INAVO120研究中的療效表現在第三方的感官感覺(jué)上顯得更為出色。

最終Inavolisib與Alpelisib的“優(yōu)劣之爭”，還需等待羅氏的INAVO121研究的結果（評估Inavolisib頭對頭Alpelisib，均聯(lián)合氟維司群在PIK3CA突變、局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者中的療效和安全性，主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)為OS）。

將視角拉回來(lái)，禮來(lái)擬收購的Scorpion公司核心管線(xiàn)STX-478也展現了一定潛在Best in class的潛力。可以看出。公司對STX-478的定位是選擇性靶向PI3Kα突變的別構抑制劑，其目標顯然是站在第一代PI3Kα抑制劑肩膀上取得更好的療效和安全性。

從入組患者標準上，我們看到STX-478的臨床允許正在使用藥物治療的2型糖尿病患者入組，其次STX-478選擇“單槍匹馬”來(lái)驗證自己在經(jīng)過(guò)標準治療且部分曾接受PI3K/AKT/mTOR抑制劑治療而不耐受的實(shí)體瘤患者上的療效，顯然是大膽的。

從初步療效上看，單藥治療22名HR+/HER2-乳腺患者的ORR約為23%，與其他PI3K通路抑制劑（ORR在4-6%）相比顯然是出色的。

安全性層面，STX-478耐受性良好，并未發(fā)現≥3級PI3Kα野生型毒性（高血糖、腹瀉和皮疹），沒(méi)有患者因不良事件而停藥，這也意味著(zhù)的STX-478“差異化設計”策略取得了初步的驗證。

禮來(lái)選擇停掉自家的第二代別構抑制劑LOXO-783轉而而選擇收購S(chǎng)corpion，除了有其自身的考量之外顯然被STX-478出色的BIC潛力吸引。

至于Totus Medicines，這家公司“市場(chǎng)聲量”很大，原因在于其采用共價(jià)庫和人工智能（AI）工具相結合來(lái)開(kāi)發(fā)小分子藥物的Biotech。

Totus稱(chēng)TOS-358是一款高特異性的PI3Kα抑制劑，在臨床前在結直腸癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等腫瘤模型中展現了出色腫瘤生長(cháng)抑制。同時(shí)，其1期臨床中TOS-358對PI3Kα的靶點(diǎn)作用率達到95%，且觀(guān)察到未經(jīng)確認的CR。目前Totus啟動(dòng)了一項TOS-358的擴展研究，針對乳腺癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌和頭頸癌。

（TOS-358臨床前數據）

Totus當前的策略顯然想驗證TOS-358的泛腫瘤治療潛力，如果能實(shí)現，或許有望制造比Scorpion更大的收購交易。

03
國內制藥廠(chǎng)商的努力

顯然，想要做成一個(gè)deal必須在PI3Kα非正常變體的特異選擇性上下功夫，這個(gè)方向也有國內Biotech也在努力。不過(guò)，大多數國內相關(guān)管線(xiàn)都處于臨床早期，如君實(shí)生物、漢森制藥、貝達藥業(yè)等，但從進(jìn)入臨床時(shí)間來(lái)看可能不少是Alpelisib的Follow或者Better。

國內從時(shí)間上來(lái)看，進(jìn)入臨床最快的是翰森藥業(yè)的HS-10352，大約在2020年9月份，目前臨床狀態(tài)處于1b期。在2022AACR大會(huì )上，HS-10352公布了初步早期臨床結果：在無(wú)標準治療方案或無(wú)法獲得或不能耐受標準治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌受試者中，顯示出良好的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，并觀(guān)察到了初步的抗腫瘤活性，攜帶PIK3CA突變的人群中抗腫瘤活性更優(yōu)。

而另外早在2022年，君實(shí)生物以每個(gè)藥物項目1.5億元技術(shù)轉讓費獲得了潤佳醫藥2款藥物的50%權益，其中就包括一款PI3Kα抑制劑（JS105）。

對于現有國內進(jìn)入臨床的PI3Kα選擇性抑制劑，尚未有更多公開(kāi)信息可分析出海潛力，不過(guò)猜測更多的BD可能性或許還是會(huì )在臨床前或準備進(jìn)入臨床的PI3Kα小分子，研發(fā)者能夠充分認識第一代的Alpelisib、Inavolisib的局限性，做類(lèi)似Scorpion這樣的差異化創(chuàng )新。2024年下半年以來(lái)，國內BD交易的分子也呈現出早期化的特征和趨勢。

結語(yǔ)：除了禮來(lái)收購S(chǎng)corpion之外，我們能夠顯著(zhù)的觀(guān)察到乳腺癌傳統強企、中型制藥企業(yè)和Biotech都有強烈乳腺癌迭代管線(xiàn)補強需求（在CDK4/6、CDK2領(lǐng)域展現的淋漓盡致），而羅氏的INAVO120研究已經(jīng)為“三聯(lián)療法：PI3Kα+CDK4/6+SERD”探明了道路，我想這三個(gè)藥物的創(chuàng )新與迭代管線(xiàn)在未來(lái)都會(huì )有不錯的出海機會(huì )。