RAS-RAF-MAPK 通路作為經(jīng)典的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，是多種膜受體傳導的生長(cháng)信號跨膜傳遞的交匯點(diǎn)，參與細胞的增殖、分化、凋亡、炎癥反應等多種生理過(guò)程。處于持續激活狀態(tài)下的 RAS-RAF-MAPK 通路通常會(huì )造成細胞增殖或分化異常，因此，該通路中各成員蛋白的突變和異常表達與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。作為該通路的核心傳導因子，RAF 蛋白有三個(gè)異構體，分別為 ARAF、BRAF 和 CRAF，它們均參與將 RAS 的激活信號傳遞至下游的 MEK/ERK。
目前，大量研究都集中在 BRAF 和 CRAF 功能及突變體分析上，而 ARAF 的生物學(xué)功能卻鮮為人知。蘇文靜等人在之前的研究中發(fā)現，與 BRAF 和 CRAF 不同，ARAF 能夠以一種不依賴(lài)于其激酶活性的方式反向激活 RAS 。然而，盡管三個(gè) RAF 亞型都能與 RAS-GTP 結合，并且都具有高度保守的 RAS 結合域，但尚不清楚為什么只有 ARAF 能夠引發(fā) RAS 激活。這為 RAF 靶向療法的開(kāi)發(fā)帶來(lái)了顯著(zhù)挑戰。
2025 年 1 月 17 日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院蘇文靜課題組與浙江大學(xué)藥學(xué)院謝偉課題組合作（李雯、施瀟嫻、譚采薇為共同第一作者），在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Plasma membrane-associated ARAF condensates fuel RAS-related cancer drug resistance 的研究論文。
該研究解析了 ARAF 亞型特異性功能背后一個(gè)此前未被認識到的分子基礎，揭示了 ARAF 對 RAS 活性的調控在病理條件下的生物學(xué)功能，為靶向該通路的異常調控提供新思路和科學(xué)依據。
在這項新研究中，研究團隊通過(guò)比較三個(gè) RAF 蛋白的亞細胞定位，觀(guān)察到 ARAF 表現出明顯的細胞膜定位，并且在細胞膜附近呈現出不均勻的類(lèi)膠狀聚集。進(jìn)一步確定與 ARAF 特異性膜定位相關(guān)的結構域，研究團隊發(fā)現 ARAF 的 N 端 18 個(gè)氨基酸組成的無(wú)序區介導了 ARAF-RAS 凝聚體的形成。這些凝聚體可以導致細胞膜局部 RAS 濃度上升，保護 RAS-GTP 免受 GTPase 活化蛋白（GTPase activating protein，GAP）依賴(lài)的負向調控，同時(shí)放大受體酪氨酸激酶（Receptor tyrosine kinase，RTK）等細胞表面受體觸發(fā)的 RAS 激活。
通過(guò)這一機制，ARAF 凝聚體在細胞內的豐度決定了 RAS-GTP 水平以及對 RAS 信號通路抑制劑的敏感性。值得注意的是，在攜帶 RAS 突變的腫瘤細胞中，泛 RAF 抑制劑能夠有效抑制 ARAF N 端缺失細胞的增殖，而表達野生型 ARAF 的親代細胞則對治療表現出耐藥性。此外，在激素依賴(lài)型腫瘤中，ARAF-RAS 凝聚體能夠促進(jìn) RAS 依賴(lài)的內分泌治療耐藥。
圖1. ARAF通過(guò)其N(xiāo)端無(wú)序區介導的凝聚體來(lái)維持RAS活性并促進(jìn)腫瘤耐藥
這一發(fā)現對于腫瘤靶向治療來(lái)說(shuō)具有重要意義，它揭示了 ARAF 的一種新型致癌機制：通過(guò)其 N 端介導 ARAF-RAS 凝聚體的形成導致 RAS 的持續性激活。這意味著(zhù) ARAF 可能成為逆轉腫瘤耐藥的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。但需要強調的是，ARAF 促進(jìn) RAS 活性的功能不依賴(lài)于激酶活性，而目前針對 RAF 蛋白的廣譜抑制劑主要基于激酶活性或 RAF 二聚化來(lái)進(jìn)行設計。因此，這些抑制劑不會(huì )對 ARAF 功能起到有效抑制。鑒于 ARAF 在維持 RAS-GTP 水平以及 RAS 蛋白重激活中的關(guān)鍵作用，通過(guò)降解 ARAF 誘導的凝聚體或使用調節凝聚體形成的小分子化合物，可能為解決野生型和突變型 ARAF 介導的腫瘤耐藥提供新的希望。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01826-8
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
