在哺乳動(dòng)物中，雄性和雌性之間的大多數(shù)染色體對(duì)是相同的，但一對(duì)性染色體是不同的。女性有兩條 X 染色體（XX），而男性則有一條 X 染色體和一條 Y 染色體（XY）。性染色體的差異不僅影響發(fā)育中的胚胎的性別，而且還影響兩性在解剖、生理和疾病易感性方面的差異。
例如，女性比男性更容易患紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，其中部分原因是女性有兩條 X 染色體，由此導(dǎo)致在 X 染色體上的 TLR7 基因的表達(dá)水平升高而促進(jìn)了這種易感性。相比之下，男性更容易受到 Y 染色體的影響。例如，隨著年齡的增長(zhǎng)，某些細(xì)胞中的 Y 染色體可能會(huì)丟失，這與阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因此，揭秘性染色體上的基因影響的疾病類型，是當(dāng)下實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療的主要目標(biāo)之一。
2025 年 1 月 22 日，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：The maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice 的研究論文。
該研究表明，來(lái)自母親的 X 染色體（Xm）導(dǎo)致認(rèn)知能力受損，加速大腦衰老，并抑制了與衰老過(guò)程中認(rèn)知能力有關(guān)的基因。這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋兩性之間大腦衰老的差異，也有助于增進(jìn)我們對(duì)女性不同個(gè)體之間認(rèn)知健康異質(zhì)性的理解，還為發(fā)現(xiàn)能抵御認(rèn)知缺陷和大腦衰老的 X 染色體相關(guān)通路奠定了基礎(chǔ)。
這一發(fā)現(xiàn)也提出了一種可能性——表達(dá)更多 Xm 染色體的女性可能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而出現(xiàn)更多的認(rèn)知障礙或增加患阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)。
雌性哺乳動(dòng)物細(xì)胞有兩條 X 染色體，一條來(lái)自是母親（Xm），一條來(lái)是父親（Xp）。在發(fā)育過(guò)程中，其中一條 X 染色體會(huì)隨機(jī)失活，以保證兩性之間的基因數(shù)量大體相同（因?yàn)?Y 染色體上基因數(shù)量很少），這種 X 染色體的隨機(jī)失活導(dǎo)致女性不同組織細(xì)胞之間的形成了 X 染色體嵌合體。
值得注意的是，不同親本來(lái)源的 X 染色體可能因 DNA 甲基化等表觀遺傳修飾而導(dǎo)致同一個(gè)基因在不同組織細(xì)胞中的表達(dá)差異。因此，女性的 X 染色體嵌合體現(xiàn)象可能導(dǎo)致衰老和疾病的顯著差異。
X 染色體包含許多在大腦中表達(dá)的基因，并且與智力障礙相關(guān)的基因在 X 染色體上富集。早在上世紀(jì) 90 年代，X 染色體在認(rèn)知能力中的作用就已經(jīng)被研究——通過(guò)對(duì)患有特納氏綜合征（該疾病患者只有一條 X 染色體，即 XO 染色體）的婦女和女孩的認(rèn)知能力進(jìn)行調(diào)查，此類患者唯一的一條 X 染色體要么來(lái)自父親，要么來(lái)自母親，相比于來(lái)自母親，X 染色體來(lái)自母親的特納氏綜合征患者更容易出現(xiàn)社交認(rèn)知障礙。
然而，性染色體正常的女性（XX 染色體）女性中的 X 染色體嵌合體是否會(huì)改變認(rèn)知能力，這在很大程度上是未知的。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，雌性小鼠的細(xì)胞要么只表達(dá)來(lái)自母親的 X 染色體（Xm），要么有些細(xì)胞表達(dá)來(lái)自母親的 X 染色體（Xm）有些細(xì)胞表達(dá)來(lái)自父親 X 染色體（Xp）。也就是說(shuō)，后者是 X 染色體隨機(jī)失活，而前者并不是真正的 X 染色體隨機(jī)失活
結(jié)果顯示，雌性小鼠如果活躍的 X 染色體全部來(lái)自母親（也就是 Xm 活性），那么隨著年齡的增長(zhǎng)，它們表現(xiàn)出更差的記憶和學(xué)習(xí)能力。在這些小鼠的大腦中，Xm 染色體加速了大腦海馬體（對(duì)學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要的大腦區(qū)域）的生物學(xué)衰老。
研究團(tuán)隊(duì)表示，這些 Xm 活性的雌性小鼠的大腦比她們同父同母的姐妹們的大腦衰老的更快。
Xm 染色體損害了年輕雌性小鼠的空間記憶
為了探究 Xm 活性小鼠的認(rèn)知能力加速退化的原因，研究團(tuán)隊(duì)比較了海馬體中 Xm 活性和 Xp 活性的神經(jīng)元之間的基因表達(dá)差異。海馬體是大腦中參與學(xué)習(xí)和記憶的區(qū)域，尤其是空間記憶。研究團(tuán)隊(duì)一共鑒定出 11 個(gè)具有印記表達(dá)模式的 X 染色體基因：9 個(gè)從 Xp 表達(dá)，2個(gè)從 Xm 表達(dá)。
因此，當(dāng) X 染色體失活是隨機(jī)的時(shí)，海馬體中的神經(jīng)元可以表達(dá)正常認(rèn)知所需的所有基因，但是當(dāng) X 失活偏斜以至于只有 Xm 處于活躍狀態(tài)時(shí)，沒(méi)有一個(gè)神經(jīng)元會(huì)表達(dá) Xp 基因，從而影響該個(gè)體的空間記憶和工作記憶。
雌性海馬體神經(jīng)元Xm和Xp染色體上的基因印記的鑒定
在進(jìn)一步的研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò) CRISPR 轉(zhuǎn)錄激活技術(shù)（CRISPRa）在不改變 DNA 序列的情況下激活基因表達(dá)。研究團(tuán)隊(duì)重新激活了三個(gè)典型的 Xm 沉默基因：Sash3、Tlr7 和 Cysltr1，這些基因同樣存在于人類基因組中。
盡管 CRISPRa 僅激活了部分海馬神經(jīng)元的這三個(gè) Xm 沉默基因，但也顯著改善了 Xm 活性小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶能力。此外，重新激活 Xm 沉默基因還導(dǎo)致線粒體能量代謝相關(guān)基因的上調(diào)，這可能是衰老大腦認(rèn)知功能增加的基礎(chǔ)。
沉默基因的激活改善了Xm活性的老年雌性小鼠的認(rèn)知能力
那么，為什么在進(jìn)化上會(huì)出現(xiàn)這種機(jī)制呢？
論文通訊作者 Dena B. Dubal 教授表示，Xm 染色體上的基因沉默并不只會(huì)帶來(lái)加速大腦衰老的弊端，這種基因表達(dá)模式可能在生命早期表現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)而對(duì)大腦發(fā)育非常有益。因此，Xm 活性或是 Xp 活性可能是一種進(jìn)化上的利弊權(quán)衡。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)發(fā)表于 Nature 的研究表明，X 染色體的親本起源會(huì)對(duì)大腦衰老產(chǎn)生重大影響。這些發(fā)現(xiàn)將有助于解釋兩性之間大腦衰老的差異，更重要的是，了解來(lái)自母親的 X 染色體（Xm）如何損害大腦功能可能會(huì)導(dǎo)致對(duì)女性個(gè)體認(rèn)知健康異質(zhì)性的理解提高，并促進(jìn)改善認(rèn)知缺陷和大腦衰老的 X 染色體靶向的新治療途徑。
這些發(fā)現(xiàn)還提示我們，有些女性可能只是由于純粹的偶然因素而更多地表達(dá)來(lái)自母親的 X 染色體（Xm），她們?cè)谒ダ线^(guò)程中會(huì)出現(xiàn)更多的認(rèn)知障礙，或者患阿爾茨海默病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08457-y
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