近期，英矽智能（Insilico Medicine）與多倫多大學(xué)共同主導(dǎo)的一項(xiàng)研究，首次展示量子計(jì)算和人工智能在變革藥物發(fā)現(xiàn)流程方面的潛力。

在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家將量子計(jì)算模型與經(jīng)典計(jì)算模型和生成式人工智能相結(jié)合，通過對(duì)龐大數(shù)據(jù)集的訓(xùn)練、生成和篩選，探索更廣泛的化學(xué)可能性，發(fā)現(xiàn)了靶向“不可成藥”的癌癥驅(qū)動(dòng)蛋白 KRAS 的新穎分子。

相關(guān)研究成果于 2025 年 1 月 22 日發(fā)表在了 Nature Biotechnology 期刊，論文題為：Quantum-computing-enhanced algorithm unveils potential KRAS inhibitors。

KRAS 突變是癌癥中常見的突變之一，出現(xiàn)在大約四分之一的人類腫瘤中。KRAS 突變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞不受控制的增殖進(jìn)而引發(fā)癌癥。盡管 KRAS 突變非常普遍且影響巨大，但目前只有兩種專門針對(duì)突變 KRAS 的藥物獲得了美國(guó) FDA 的批準(zhǔn)。而且，臨床數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)化療相比，這些藥物僅能延長(zhǎng)患者幾個(gè)月的生命。

因此，改良 KRAS 靶向療法，使它為癌癥患者帶來更多的獲益，成為當(dāng)前尚未被滿足的迫切需求。

在這項(xiàng)研究中，為了生成潛在新型 KRAS 抑制劑，研究團(tuán)隊(duì)提出了一種由量子變分生成模型（QCBM）和長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)（LSTM）相結(jié)合的量子-經(jīng)典混合框架模型，將量子計(jì)算與經(jīng)典計(jì)算方法結(jié)合起來設(shè)計(jì)新分子。他們首先利用一個(gè)包含 110 萬種分子的定制數(shù)據(jù)集對(duì)混合模型進(jìn)行訓(xùn)練，其中包括 650 種從文獻(xiàn)中獲得的先前經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證可阻斷 KRAS 的分子，使用 STONED-SELFIES 算法參考現(xiàn)有 KRAS 抑制劑生成 850000 種類似物、以及通過開源超大型虛擬篩選平臺(tái) VirtualFlow 獲得的 25 萬種分子數(shù)據(jù)，這些訓(xùn)練幫助優(yōu)化了綜合模型。

接下來，研究團(tuán)隊(duì)利用混合模型生成了 100 萬種候選分子。在這個(gè)過程中， 量子變分生成模型（QCBM）作為量子生成模型，利用量子電路來學(xué)習(xí)復(fù)雜的概率分布，從而生成與訓(xùn)練數(shù)據(jù)相似的新樣本。此外，它還在整個(gè)過程中充當(dāng)先驗(yàn)，指導(dǎo)長(zhǎng)短期記憶網(wǎng)絡(luò)（LSTM）生成新的配體樣本。LSTM 作為經(jīng)典模型，處理化學(xué)結(jié)構(gòu)的序列數(shù)據(jù)，并在此基礎(chǔ)上生成新的分子序列。這種結(jié)合使得生成的分子既能從量子模型中獲得復(fù)雜的概率分布，又能通過經(jīng)典模型進(jìn)行序列化處理，從而提高生成分子的質(zhì)量和多樣性。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步使用英矽智能的生成式人工智能引擎 Chemistry42 對(duì)分子進(jìn)行過濾，其中包括類藥性篩選、分子對(duì)接排序和合成可及性等多維度評(píng)估指標(biāo)，并從中確定了 15 種最有希望進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的候選分子。經(jīng)過濕試驗(yàn)測(cè)試，在這 15 種候選分子中，有 2 種分子脫穎而出，具有新穎的結(jié)構(gòu)且沒有顯著細(xì)胞毒性。

混合模型訓(xùn)練和分子生成過程

其中，ISM061-018-2 表現(xiàn)出了優(yōu)于其他分子的與靶蛋白結(jié)合的效力，同時(shí)該分子即使在高濃度下也未表現(xiàn)出顯著的非特異性細(xì)胞毒性。除了野生型 KRAS 以外，ISM061-018-2 同時(shí)對(duì)另外五種常見突變型 KRAS 以及野生型 HRAS、NRAS 展示出了劑量依賴的抑制活性，這一結(jié)果展示了其作為具有全新結(jié)構(gòu)的泛 RAS 抑制劑的潛力。論文中還展示了另一個(gè)具有泛 Ras 抑制劑潛力的化合物——ISM061-022，該化合物相對(duì)于 ISM061-018-2，展示出對(duì)特定突變型KRAS（G12R和Q61H）增強(qiáng)的抑制活性。

ISM061-018-2

ISM061-022

傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)方法依賴于對(duì)現(xiàn)有化合物庫進(jìn)行篩選，以找到對(duì)特定靶蛋白有活性的化合物。這些方法成本高、耗時(shí)長(zhǎng)，而且化合物的管理也有繁雜的流程。利用創(chuàng)新的方法，大部分篩選工作都能在云端完成，無需物理空間來存儲(chǔ)化學(xué)庫，也不需要機(jī)器人來進(jìn)行大型篩選。

值得注意的是，雖然這些成果證明了量子計(jì)算在加速藥物發(fā)現(xiàn)早期階段的潛力，但它們并沒有證明用這種方法發(fā)現(xiàn)的分子比用經(jīng)典方法發(fā)現(xiàn)的分子更有效。

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、加拿大多倫多大學(xué)化學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)教授 Alán Aspuru-Guzik 博士表示，在藥物化學(xué)、量子計(jì)算和人工智能的跨學(xué)科融合領(lǐng)域處工作令人倍感興奮。這項(xiàng)具有首 創(chuàng)性的研究表明，量子計(jì)算機(jī)可以被納入現(xiàn)代人工智能驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)流程，并成功地找到與生物靶標(biāo)相互作用的分子。這是一項(xiàng)原理驗(yàn)證研究，但并沒有提供任何量子優(yōu)勢(shì)顯著的跡象。隨著量子計(jì)算機(jī)功能的增強(qiáng)，我們的算法有望表現(xiàn)得越來越好。

在對(duì) KRAS 成功研究的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)正在將他們的量子-經(jīng)典混合模型應(yīng)用于其他“不可成藥”的蛋白，與 KRAS 類似這些蛋白質(zhì)通常很小，表面缺乏輪廓，使分子難以與之結(jié)合。研究團(tuán)隊(duì)還計(jì)劃利用混合模型進(jìn)一步對(duì)兩款 KRAS 的苗頭化合物展開進(jìn)一步的優(yōu)化設(shè)計(jì)，旨在動(dòng)物模型中進(jìn)一步驗(yàn)證具有前景的新型 KRAS 抑制劑。

論文共同通訊作者、英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Alex Zhavoronkov 博士表示，多達(dá) 85% 的人類蛋白質(zhì)被認(rèn)為是“不可成藥”的，這是開發(fā)癌癥新療法所面臨的一大挑戰(zhàn)，而人工智能在這方面具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。多倫多大學(xué)和英矽智能之間的合作是一個(gè)很好的例子，展示了初創(chuàng)公司和科研院所如何利用各自的專場(chǎng)推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步，更好的為實(shí)現(xiàn)人類的長(zhǎng)久健康共同努力。

此前，英矽智能就曾與多倫多大學(xué)合作，探索將量子計(jì)算機(jī)融入現(xiàn)代人工智能驅(qū)動(dòng)的研發(fā)流程，以加速臨床前藥物發(fā)現(xiàn)。2023 年，由雙方科學(xué)家組成的研究團(tuán)隊(duì)在計(jì)算化學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊、美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)旗下 Journal of Chemical Information and Modeling 期刊上發(fā)表了第一篇合作論文，通過三個(gè)實(shí)驗(yàn)，逐步以變分量子線路（VQC）取代 MolGAN（一種用于小分子圖的隱式生成式模型）的各個(gè)部分，包括作為噪聲生成器、切片法下的生成器和判別器，并將混合模型產(chǎn)生的結(jié)果與經(jīng)典 GAN 模型輸出的結(jié)果相對(duì)比，探索量子生成式對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)在小分子藥物發(fā)現(xiàn)中的潛在優(yōu)勢(shì)。

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2024年12月11日，英矽智能（Insilico Medicine）的研究人員在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Intestinal mucosal barrier repair and immune regulation with an AI-developed gut-restricted PHD inhibitor 的研究論文。

該研究描述了英矽智能的生成式人工智能藥物設(shè)計(jì)平臺(tái) Chemstry42 及其下屬模塊設(shè)計(jì)的一款腸道限制性的 PHD 特異性抑制劑，用于治療炎癥性腸?。↖BD），并在臨床前顯示出了對(duì)腸黏膜屏障的修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)作用。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41587-024-02526-3
2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c00562
3. https://doi.org/10.1038/s41587-024-02503-w