近期，英矽智能（Insilico Medicine）與多倫多大學(xué)共同主導的一項研究，首次展示量子計算和人工智能在變革藥物發(fā)現流程方面的潛力。
在這項研究中，科學(xué)家將量子計算模型與經(jīng)典計算模型和生成式人工智能相結合，通過(guò)對龐大數據集的訓練、生成和篩選，探索更廣泛的化學(xué)可能性，發(fā)現了靶向“不可成藥”的癌癥驅動(dòng)蛋白 KRAS 的新穎分子。
相關(guān)研究成果于 2025 年 1 月 22 日發(fā)表在了 Nature Biotechnology 期刊，論文題為：Quantum-computing-enhanced algorithm unveils potential KRAS inhibitors。
KRAS 突變是癌癥中常見(jiàn)的突變之一，出現在大約四分之一的人類(lèi)腫瘤中。KRAS 突變會(huì )導致細胞不受控制的增殖進(jìn)而引發(fā)癌癥。盡管 KRAS 突變非常普遍且影響巨大，但目前只有兩種專(zhuān)門(mén)針對突變 KRAS 的藥物獲得了美國 FDA 的批準。而且，臨床數據顯示，與傳統化療相比，這些藥物僅能延長(cháng)患者幾個(gè)月的生命。
因此，改良 KRAS 靶向療法，使它為癌癥患者帶來(lái)更多的獲益，成為當前尚未被滿(mǎn)足的迫切需求。
在這項研究中，為了生成潛在新型 KRAS 抑制劑，研究團隊提出了一種由量子變分生成模型（QCBM）和長(cháng)短期記憶網(wǎng)絡(luò )（LSTM）相結合的量子-經(jīng)典混合框架模型，將量子計算與經(jīng)典計算方法結合起來(lái)設計新分子。他們首先利用一個(gè)包含 110 萬(wàn)種分子的定制數據集對混合模型進(jìn)行訓練，其中包括 650 種從文獻中獲得的先前經(jīng)實(shí)驗驗證可阻斷 KRAS 的分子，使用 STONED-SELFIES 算法參考現有 KRAS 抑制劑生成 850000 種類(lèi)似物、以及通過(guò)開(kāi)源超大型虛擬篩選平臺 VirtualFlow 獲得的 25 萬(wàn)種分子數據，這些訓練幫助優(yōu)化了綜合模型。
接下來(lái)，研究團隊利用混合模型生成了 100 萬(wàn)種候選分子。在這個(gè)過(guò)程中， 量子變分生成模型（QCBM）作為量子生成模型，利用量子電路來(lái)學(xué)習復雜的概率分布，從而生成與訓練數據相似的新樣本。此外，它還在整個(gè)過(guò)程中充當先驗，指導長(cháng)短期記憶網(wǎng)絡(luò )（LSTM）生成新的配體樣本。LSTM 作為經(jīng)典模型，處理化學(xué)結構的序列數據，并在此基礎上生成新的分子序列。這種結合使得生成的分子既能從量子模型中獲得復雜的概率分布，又能通過(guò)經(jīng)典模型進(jìn)行序列化處理，從而提高生成分子的質(zhì)量和多樣性。
研究團隊進(jìn)一步使用英矽智能的生成式人工智能引擎 Chemistry42 對分子進(jìn)行過(guò)濾，其中包括類(lèi)藥性篩選、分子對接排序和合成可及性等多維度評估指標，并從中確定了 15 種最有希望進(jìn)行實(shí)驗室測試的候選分子。經(jīng)過(guò)濕試驗測試，在這 15 種候選分子中，有 2 種分子脫穎而出，具有新穎的結構且沒(méi)有顯著(zhù)細胞毒性。
混合模型訓練和分子生成過(guò)程
其中，ISM061-018-2 表現出了優(yōu)于其他分子的與靶蛋白結合的效力，同時(shí)該分子即使在高濃度下也未表現出顯著(zhù)的非特異性細胞毒性。除了野生型 KRAS 以外，ISM061-018-2 同時(shí)對另外五種常見(jiàn)突變型 KRAS 以及野生型 HRAS、NRAS 展示出了劑量依賴(lài)的抑制活性，這一結果展示了其作為具有全新結構的泛 RAS 抑制劑的潛力。論文中還展示了另一個(gè)具有泛 Ras 抑制劑潛力的化合物——ISM061-022，該化合物相對于 ISM061-018-2，展示出對特定突變型KRAS（G12R和Q61H）增強的抑制活性。
ISM061-018-2
ISM061-022
傳統的藥物發(fā)現方法依賴(lài)于對現有化合物庫進(jìn)行篩選，以找到對特定靶蛋白有活性的化合物。這些方法成本高、耗時(shí)長(cháng)，而且化合物的管理也有繁雜的流程。利用創(chuàng )新的方法，大部分篩選工作都能在云端完成，無(wú)需物理空間來(lái)存儲化學(xué)庫，也不需要機器人來(lái)進(jìn)行大型篩選。
值得注意的是，雖然這些成果證明了量子計算在加速藥物發(fā)現早期階段的潛力，但它們并沒(méi)有證明用這種方法發(fā)現的分子比用經(jīng)典方法發(fā)現的分子更有效。
項目負責人、加拿大多倫多大學(xué)化學(xué)與計算機科學(xué)教授 Alán Aspuru-Guzik 博士表示，在藥物化學(xué)、量子計算和人工智能的跨學(xué)科融合領(lǐng)域處工作令人倍感興奮。這項具有首 創(chuàng )性的研究表明，量子計算機可以被納入現代人工智能驅動(dòng)的藥物發(fā)現流程，并成功地找到與生物靶標相互作用的分子。這是一項原理驗證研究，但并沒(méi)有提供任何量子優(yōu)勢顯著(zhù)的跡象。隨著(zhù)量子計算機功能的增強，我們的算法有望表現得越來(lái)越好。
在對 KRAS 成功研究的基礎上，研究團隊正在將他們的量子-經(jīng)典混合模型應用于其他“不可成藥”的蛋白，與 KRAS 類(lèi)似這些蛋白質(zhì)通常很小，表面缺乏輪廓，使分子難以與之結合。研究團隊還計劃利用混合模型進(jìn)一步對兩款 KRAS 的苗頭化合物展開(kāi)進(jìn)一步的優(yōu)化設計，旨在動(dòng)物模型中進(jìn)一步驗證具有前景的新型 KRAS 抑制劑。
論文共同通訊作者、英矽智能創(chuàng )始人兼首席執行官 Alex Zhavoronkov 博士表示，多達 85% 的人類(lèi)蛋白質(zhì)被認為是“不可成藥”的，這是開(kāi)發(fā)癌癥新療法所面臨的一大挑戰，而人工智能在這方面具有得天獨厚的優(yōu)勢。多倫多大學(xué)和英矽智能之間的合作是一個(gè)很好的例子，展示了初創(chuàng )公司和科研院所如何利用各自的專(zhuān)場(chǎng)推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步，更好的為實(shí)現人類(lèi)的長(cháng)久健康共同努力。
此前，英矽智能就曾與多倫多大學(xué)合作，探索將量子計算機融入現代人工智能驅動(dòng)的研發(fā)流程，以加速臨床前藥物發(fā)現。2023 年，由雙方科學(xué)家組成的研究團隊在計算化學(xué)領(lǐng)域權威期刊、美國化學(xué)學(xué)會(huì )旗下 Journal of Chemical Information and Modeling 期刊上發(fā)表了第一篇合作論文，通過(guò)三個(gè)實(shí)驗，逐步以變分量子線(xiàn)路（VQC）取代 MolGAN（一種用于小分子圖的隱式生成式模型）的各個(gè)部分，包括作為噪聲生成器、切片法下的生成器和判別器，并將混合模型產(chǎn)生的結果與經(jīng)典 GAN 模型輸出的結果相對比，探索量子生成式對抗網(wǎng)絡(luò )在小分子藥物發(fā)現中的潛在優(yōu)勢。
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2024年12月11日，英矽智能（Insilico Medicine）的研究人員在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Intestinal mucosal barrier repair and immune regulation with an AI-developed gut-restricted PHD inhibitor 的研究論文。
該研究描述了英矽智能的生成式人工智能藥物設計平臺 Chemstry42 及其下屬模塊設計的一款腸道限制性的 PHD 特異性抑制劑，用于治療炎癥性腸病（IBD），并在臨床前顯示出了對腸黏膜屏障的修復和免疫調節作用。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41587-024-02526-3
2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c00562
3. https://doi.org/10.1038/s41587-024-02503-w
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