多能干細胞技術(shù)和動物克隆技術(shù)為再生醫(yī)學(xué)的突破奠定了基礎(chǔ)，推動了轉(zhuǎn)基因動物模型、哺乳動物胚胎體外模型以及干細胞衍生類器官的發(fā)展，同時也促進了細胞療法和異種移植等臨床應(yīng)用的進步。然而，它們的潛力受到基因組印記不穩(wěn)定性的限制，這會導(dǎo)致克隆胚胎死亡，阻礙胚胎干細胞（ESC）產(chǎn)生存活的后代，并降低誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）的多能性。因此，解決這種不穩(wěn)定性，能夠顯著提高這些技術(shù)的有效性和應(yīng)用范圍。
幾年前，周琪、李勁松、胡寶洋、李偉等通過在卵母細胞來源的單倍體胚胎干細胞（ESC）中靶向關(guān)鍵印記位點（Igf2-H19、Dlk1-Dio3 和 Rasgrf1）的配子差異甲基化區(qū)域（gDMR），在小鼠雙母本生殖（孤雌生殖）方面取得了重大進展。這種方法糾正了印記缺陷，能夠穩(wěn)定地產(chǎn)生可存活的后代，并實現(xiàn)了精確的單等位基因編輯。這也為哺乳動物廣泛的染色體改造奠定了基礎(chǔ)，極大地推動了動物基因工程的發(fā)展。
我們經(jīng)常在低等脊椎動物中觀察到自發(fā)孤雌生殖現(xiàn)象，然而，至今尚未在脊椎動物中發(fā)現(xiàn)自發(fā)雙父本生殖（孤雄生殖）現(xiàn)象，更不用說哺乳動物了。
事實上，在沒有引入基因改造的情況下，人工構(gòu)建的雙父本和雙母本哺乳動物胚胎均無法存活。此外，雙父本胚胎的發(fā)育失敗時間甚至比雙母本胚胎還要早。這表明，印記異?？赡軙乐刈璧K雙父本胚胎的發(fā)育。因此，建立一種雙父本生殖方法，能夠顯著提高干細胞衍生胚胎的發(fā)育能力，從而滿足再生醫(yī)學(xué)中對更復(fù)雜和定制化基因改造日益增長的需求。
2025 年 1 月 28 日，中國科學(xué)院動物研究所李偉、周琪、李治琨及中山大學(xué)駱觀正作為共同通訊作者，在 Cell 子刊 Cell Stem Cell 上發(fā)表了題為：Adult bi-paternal offspring generated through direct modification of imprinted genes in mammals 的研究論文。
在此前的研究中，研究團隊對雙父本胚胎中父本單親二體導(dǎo)致死亡的全部七個印記區(qū)域進行了修改。然而，這些胚胎仍然表現(xiàn)出嚴重異常，并且仍然無法存活。
這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)了一個關(guān)鍵問題：印記基因是否是哺乳動物雙父本生殖的唯一障礙？
在這項最新研究中，研究團隊探索了多種印記校正策略，包括移碼突變、基因缺失以及調(diào)控區(qū)域編輯。
利用存在嚴重印記缺陷且通常無法存活的雙父本小鼠胚胎，研究團隊在 20 個關(guān)鍵印記位點引入了移碼突變、基因缺失和調(diào)控區(qū)域編輯，制定出了一種策略，能夠有效解決雙父本胚胎中最嚴重的發(fā)育缺陷。這種方法通過胚胎干細胞互補、單倍體細胞核注射以及體細胞核移植（SCNT），最終成功培育出了能夠完全成年的雙父本小鼠（孤雄小鼠）。
這項研究結(jié)果也證實了，印記異常是哺乳動物單性生殖的主要障礙，并展示了迄今為止在哺乳動物基因組全面且精準的修飾方面所達到的新高度。此外，該方法還能顯著改善胚胎干細胞和克隆動物的發(fā)育結(jié)局，為再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展開辟了充滿希望的新途徑。
值得一提的是，與研究團隊之前構(gòu)建的孤雌小鼠相比，這些孤雄小鼠與它們存在一些顯著差異，孤雄小鼠體重更大、表現(xiàn)出更強的探索欲，但壽命更短（孤雌小鼠比正常小鼠壽命長，而孤雄小鼠比正常小鼠壽命短）。
此外，這些孤雄小鼠的存活率依然較低，只有 11.8% 的存活胚胎能夠發(fā)育到出生，由于發(fā)育缺陷，并不是所有出生的幼鼠都能活到成年，大多數(shù)活到成年的孤雄小鼠壽命較短（約為正常小鼠壽命的60%），且活到成年的孤雄小鼠是不育的。
中國科學(xué)院動物研究所李偉、周琪、李治琨及中山大學(xué)駱觀正為論文共同通訊作者，中國科學(xué)院動物研究所李治琨、王立賓、王樂韻、孫雪寒、馬思楠、趙玉龍及中山大學(xué)任澤慧為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00005-0
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