DeepSeek帶你學(xué)AI | 藥物研發(fā)的“馬拉松”正被AI加速

熱門推薦： DeepSeek , 藥物研發(fā) , 生成式人工智能 ,

作者：Jeff Wu 來(lái)源：抗體圈

2025-02-05

生成式人工智能通過(guò)分子生成模型和優(yōu)化技術(shù)改變傳統(tǒng)藥物研發(fā)困境，雖面臨數(shù)據(jù)、可解釋性和合成可行性等挑戰(zhàn)，但已有成功案例和臨床進(jìn)展，未來(lái)跨學(xué)科合作等前景廣闊。

傳統(tǒng)藥物研發(fā)耗時(shí)長(zhǎng)（平均12年）、成本高（超28億美元），且失敗率高。生成式人工智能（Generative AI）通過(guò)加速分子設(shè)計(jì)、優(yōu)化藥效與安全性，正在改變這一局面。例如，AI模型能在21天內(nèi)發(fā)現(xiàn)針對(duì)纖維化相關(guān)激酶的抑制劑，效率遠(yuǎn)超傳統(tǒng)方法（圖1）。

藥物研發(fā)

圖1 | 常見的生成式模型架構(gòu)：(a) 循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（RNN）；(b) 變分自編碼器（VAE）；(c) 生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）；(d) 圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）；(e) 標(biāo)準(zhǔn)化流模型。

生成式AI的核心技術(shù)

1. 分子生成模型

變分自編碼器（VAE）：通過(guò)壓縮分子結(jié)構(gòu)到潛在空間，再解碼生成新分子。例如，ChemVAE能生成具有特定溶解度或活性的化合物。
生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)（GAN）：生成器與判別器對(duì)抗訓(xùn)練，提升分子真實(shí)性。如ORGAN模型成功生成針對(duì)COVID-19蛋白酶抑制劑。
圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）：直接處理分子圖結(jié)構(gòu)，適用于蛋白質(zhì)相互作用預(yù)測(cè)（圖2d）。

2. 優(yōu)化技術(shù)

強(qiáng)化學(xué)習(xí)（RL）：通過(guò)反饋機(jī)制優(yōu)化分子屬性。例如，DrugEx模型設(shè)計(jì)出針對(duì)腺苷A2A受體的高效拮抗劑。
遷移學(xué)習(xí)（Transfer Learning）：利用預(yù)訓(xùn)練模型加速特定任務(wù)學(xué)習(xí)，如從通用分子庫(kù)遷移到抗癌藥物設(shè)計(jì)。

核心技術(shù)

圖2 | (a) 擴(kuò)散模型通過(guò)加噪與去噪生成分子；(b) Transformer模型通過(guò)自注意力機(jī)制生成SMILES序列；(c) 結(jié)合遷移學(xué)習(xí)與強(qiáng)化學(xué)習(xí)的分子設(shè)計(jì)流程。

成功案例與臨床進(jìn)展

案例1：COVID-19藥物設(shè)計(jì)

Insilico Medicine利用GAN生成針對(duì)SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）的候選分子，通過(guò)虛擬篩選獲得40個(gè)潛在化合物（圖3）。
Bung團(tuán)隊(duì)通過(guò)RNN模型優(yōu)化QED和合成可行性，篩選出31個(gè)具有高結(jié)合力的候選藥物。

藥物設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)

圖3 | AMPTrans-1stm模型結(jié)合LSTM與Transformer生成新型抗菌肽，其多樣性優(yōu)于訓(xùn)練數(shù)據(jù)。

案例2：JAK1激酶抑制劑

GraphGMVAE模型生成具有新穎骨架的分子，其中一種化合物在體外實(shí)驗(yàn)中顯示出5.0 nM的高活性（圖4），驗(yàn)證了AI設(shè)計(jì)的可行性。

JAK1激酶抑制劑

圖4 | GraphGMVAE通過(guò)雙消息傳遞網(wǎng)絡(luò)（Dual-MPNN）實(shí)現(xiàn)骨架躍遷設(shè)計(jì)。

挑戰(zhàn)與解決方案

1. 數(shù)據(jù)瓶頸

問(wèn)題：高質(zhì)量生物活性數(shù)據(jù)稀缺，公共數(shù)據(jù)庫(kù)（如ChEMBL）覆蓋有限。
對(duì)策：聯(lián)邦學(xué)習(xí)（Federated Learning）實(shí)現(xiàn)跨機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)協(xié)作，如MELLODDY項(xiàng)目聯(lián)合10家藥企共享加密數(shù)據(jù)。

2. 模型可解釋性

問(wèn)題：黑箱模型難以理解分子生成邏輯。
對(duì)策：可解釋AI（XAI）技術(shù)揭示關(guān)鍵分子特征，例如毒性基團(tuán)識(shí)別。

3. 合成可行性

問(wèn)題：AI生成分子可能難以合成。
對(duì)策：集成合成路線預(yù)測(cè)工具（如RetroSyn），提前評(píng)估合成難度。

未來(lái)展望：

跨學(xué)科合作：建立類似ImageNet的分子數(shù)據(jù)庫(kù)，推動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估。
臨床驗(yàn)證：目前已有15款A(yù)I設(shè)計(jì)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)（表5），如Exscientia的DSP-1181（治療強(qiáng)迫癥）和Insilico的ISM001-055（抗纖維化）。
技術(shù)融合：結(jié)合量子計(jì)算與AI，探索更大化學(xué)空間。

表5 | 部分AI設(shè)計(jì)藥物臨床階段與靶點(diǎn)（示例：ISM3091為USP1抑制劑，用于癌癥治療）。

未來(lái)展望

結(jié)語(yǔ)：當(dāng)AI在實(shí)驗(yàn)室里“做夢(mèng)”，人類正在見證藥物發(fā)現(xiàn)從“試錯(cuò)藝術(shù)”變?yōu)?ldquo;預(yù)測(cè)科學(xué)”。這場(chǎng)變革不會(huì)取代科學(xué)家，而是賦予他們“超能力”?；蛟S不久的將來(lái)，治愈癌癥就像今天治療感冒一樣簡(jiǎn)單——而這背后，是一行行代碼與試管碰撞出的火花。

如果這篇文章侵犯了您的權(quán)利，請(qǐng)聯(lián)系我們。

相關(guān)文章

專欄推薦