歌禮制藥有限公司（香港聯(lián)交所代碼：1672，"歌禮"）1月21日宣布ASC30口服片治療肥胖癥患者（體重指數（BMI）：30-40 kg/m2）的美國單劑量遞增（SAD）研究（NCT06680440）取得積極頂線(xiàn)結果。該SAD研究由5個(gè)隊列（2毫克、5毫克、10毫克、20毫克和40毫克）組成，共計40名肥胖癥患者，于空腹狀態(tài)下進(jìn)行。
在肥胖癥患者中進(jìn)行的SAD研究中，ASC30口服片顯示出與劑量成比例的（dose-proportional）藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，半衰期（t1/2）長(cháng)達60小時(shí)，支持一日一次或更低頻率的口服給藥。跨試驗比較（cross-trial comparison）表明，在人體中，5 毫克 ASC30 單劑量的藥物暴露量（曲線(xiàn)下面積，"AUC"）是 6 毫克 orforglipron 單劑量的 2.2 倍[1]。與其它在研小分子口服GLP-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑相比，ASC30口服片顯示出更優(yōu)越的PK特征（包括更長(cháng)的t1/2和更高的AUC）[1-3]，這意味著(zhù)ASC30口服片有望成為治療肥胖癥的同類(lèi)最佳小分子GLP-1R激動(dòng)劑。
隊列5中，肥胖癥患者在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下均口服單劑量 40 毫克 ASC30 口服片。數據顯示，ASC30口服片的PK特征（包括AUC和t1/2）在空腹和進(jìn)食狀態(tài)下基本相同，這表明ASC30口服片服用方便，可每日一次口服給藥，不受食物和水的影響。
ASC30口服片在Ia期SAD研究中整體安全性和耐受性良好。所有不良事件（AE）均為輕度（1級）或中度（2級），大部分AE與胃腸道（GI）相關(guān)。無(wú)3級或以上AE，也無(wú)嚴重不良事件（SAE）。ASC30口服片的GI相關(guān)安全性特征與其它在研小分子口服GLP-1R激動(dòng)劑一致或更佳[1,3,4] （表1）。此外，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和其它肝酶均在正常范圍內。
表1. ASC30口服片所有GI相關(guān)AE均為輕度（1級）或中度（2級）
ASC30口服片劑利用歌禮專(zhuān)有技術(shù)研發(fā)而成，室溫下穩定，穩態(tài)相對口服生物利用度在動(dòng)物模型中達99%。ASC30新片劑（室溫下穩定）在動(dòng)物模型中的數據支持更低頻率口服給藥，或可達一周一次。
ASC30 是歌禮自主研發(fā)的不募集β-抑制蛋白（without β-arrestin recruitment）的小分子GLP-1R偏向激動(dòng)劑（GLP-1R biased small molecule agonist）。ASC30 具有獨特和差異化性質(zhì)，使得每月一次皮下注射和每日一次口服給藥均成為可能。經(jīng)過(guò)頭對頭比較，ASC30 對 GLP-1R 的體外藥效比orforglipron高出2到3倍。在對非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物（NHPs）進(jìn)行的靜脈葡萄糖耐受實(shí)驗（IVGTT）中，經(jīng)過(guò)頭對頭比較，與orforglipron（劑量：6 毫克/公斤）相比，ASC30（劑量：1.5 毫克/公斤）刺激分泌的胰島素更多，具有統計學(xué)顯著(zhù)性差異。
ASC30是首 款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治療肥胖癥的小分子GLP-1R激動(dòng)劑。基于其PK和安全性特征以及對GLP-1R 的激動(dòng)作用，ASC30口服片有望成為同類(lèi)最佳的 GLP-1R 小分子激動(dòng)劑。
"ASC30口服每日一次治療肥胖癥患者的Ia期SAD研究結果展現出了同類(lèi)最佳的潛力，對此我們非常激動(dòng)。我們在SAD研究中已觀(guān)察到了ASC30優(yōu)越的PK特征，期待在今年三月底分享在肥胖癥患者中進(jìn)行的Ib期28天多劑量遞增試驗的藥效、安全性和PK數據。"歌禮創(chuàng )始人、董事會(huì )主席兼首席執行官吳勁梓博士表示，"ASC30作為一種小分子藥物，有望提供每日一次口服和每月一次皮下注射兩種給藥選擇。"
ASC30口服片美國Ib期MAD研究進(jìn)展
ASC30口服片MAD研究由3個(gè)隊列組成，每周劑量遞增（weekly titrations），肥胖癥患者每日一次接受ASC30片或安慰劑給藥，為期28天。隊列1（2毫克、5毫克、10毫克和20 毫克）已完成，隊列2 （2毫克、10毫克、20毫克和40 毫克）和隊列 3 （5毫克、15毫克、30毫克和60毫克）將分別于2025年2月下旬和3月下旬完成。MAD研究頂線(xiàn)結果的減重、安全性和PK等數據預計將于2025年3月底公布。
ASC30口服片治療肥胖癥的美國Ia和Ib期臨床研究
ASC30口服片Ia期研究（每日一次）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、單劑量遞增（5個(gè)隊列）的研究，旨在評估ASC30片在肥胖癥患者（BMI：30-40 kg/m2）中的安全性、耐受性和PK。
ASC30口服片Ib期研究（每日一次）是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多劑量遞增（3個(gè)隊列，每周劑量遞增，每日一次，為期28天）的研究，旨在評估ASC30片在肥胖癥患者（BMI：30-40 kg/m2）中的安全性、耐受性、PK和療效。
關(guān)于 ASC30
ASC30是一款正在臨床研究中的小分子GLP-1R偏向激動(dòng)劑，具有獨特和差異化性質(zhì)，使得同一小分子同時(shí)適用于皮下注射和口服片劑給藥成為可能。ASC30是一種新型分子實(shí)體（NME），擁有美國和全球化合物專(zhuān)利保護，專(zhuān)利保護期至2044年。
參考資料
Diabetes Obes Metab. 2023; 25:2634–2641.
Obesity 2024: Volume 32, Issue S1, Poster 342.
Obesity 2024: Volume 32, Issue S1, Poster 219.
Diabetes 2023: Volume 72, Issue Supplement_1, Poster 754.
關(guān)于歌禮制藥有限公司
歌禮是一家在香港證券交易所上市（1672.HK）的創(chuàng )新研發(fā)驅動(dòng)型生物科技公司，涵蓋了從新藥研發(fā)至GMP生產(chǎn)的完整價(jià)值鏈。歌禮的管理團隊具備深厚的專(zhuān)業(yè)知識及優(yōu)秀的過(guò)往成就，在團隊的帶領(lǐng)下，歌禮聚焦兩大臨床需求尚未滿(mǎn)足的醫療領(lǐng)域：代謝性疾病和病毒性疾病，并以全球化的視野進(jìn)行布局。歌禮的研發(fā)管線(xiàn)擁有多款在研藥物。
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