臨床試驗是臨床研究中最重要的步驟之一，通常用來(lái)評價(jià)疾病治療措施、干預措施的效果，其發(fā)展史可追溯到1747年James Lind的壞血病研究，并已成為醫學(xué)領(lǐng)域證據生成的金標準。常規臨床試驗設計遵循的基本原則是隨機、對照、盲法、重復，常見(jiàn)類(lèi)型有平行設計、交叉設計、序貫設計、析因設計。理想情況下，治療藥物或干預措施須通過(guò)設計精良的隨機對照試驗測試方能進(jìn)入下一步應用。但傳統的臨床試驗設計具有局限性，包括設計和實(shí)施復雜、外推性受限、效率低下、盲法不易實(shí)現等[1]。

隨著(zhù)科學(xué)研究的發(fā)展，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、病毒學(xué)以及大數據科學(xué)、計算生物學(xué)和人工智能的技術(shù)進(jìn)步，人類(lèi)對基礎性疾病的病理生理學(xué)過(guò)程有了更好的理解。但是，醫學(xué)領(lǐng)域里從實(shí)驗室到床邊的轉化速度仍然落后，傳統的臨床研究已經(jīng)無(wú)法滿(mǎn)足新型藥物和治療技術(shù)研發(fā)的新需求：高效率、高質(zhì)量的證據[2]。隨著(zhù)惡性腫瘤患病率的增加，抗腫瘤藥物成為全球新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，腫瘤藥物臨床試驗方案設計較為復雜，傳統設計在顯著(zhù)增加成本的情況下，并未提高試驗效率及成功率。同時(shí)，腫瘤治療已經(jīng)從過(guò)去相對單一粗放式的放化療，逐步向基于生物標志物的靶向治療和免疫治療共發(fā)展[3]。基因組學(xué)（用于識別分子改變）的進(jìn)步、治療方法的發(fā)現和快速臨床轉化，腫瘤學(xué)領(lǐng)域比任何其他領(lǐng)域都更能引領(lǐng)這些技術(shù)進(jìn)步，走向精準腫瘤學(xué)時(shí)代。因此，藥物臨床試驗方案設計創(chuàng )新具備急迫性和可行性，能更好地解決臨床研究設計的困境，并為加快藥物研發(fā)提供了新的機會(huì )[4-5]。本文主要介紹藥物臨床試驗設計創(chuàng )新的類(lèi)型和設計思路，為相關(guān)研究提供方法學(xué)參考。

增加試驗靈活性的設計

主要是適應性設計（adaptive design）中的成組序貫設計、樣本量重估計、無(wú)縫試驗、富集設計。適應性設計是按照預先設定的研究計劃，在期中分析時(shí)使用試驗期間累積的數據對試驗做出相應修改的臨床試驗設計。適應性設計的核心在于適應性地選擇設計參數或設計元素，這種選擇取決于研究目標、研究設計和分析方法。與經(jīng)典設計相比，適應設計允許方案設計者在方案中預設可調的元素（樣本、對照組等），根據試驗中獲取的數據（包括研究自身的數據和外部數據）作為新信息來(lái)確定這些可調元素在本試驗中的最終值。近年來(lái)，國內外藥品評審和監管政策[6-9]的支持引導及方法學(xué)的不斷成熟，使得適應性設計在臨床研究中越來(lái)越被認可和應用，其實(shí)施也取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，從而大大改善了隨機對照試驗的靈活性。常規臨床試驗設計依據的前期探索性研究結果往往數據有限，且可能存在偏差，而適應性設計允許通過(guò)研究過(guò)程中獲取的各類(lèi)信息，對后續試驗進(jìn)行調整，盡可能使受試者大程度獲益，縮短了研發(fā)的流程，最終提高臨床試驗的效率和成功率[10-13]。依據適應性的目的分類(lèi)，常用的適應性設計包括：成組序貫設計、樣本量重估計、無(wú)縫試驗、富集設計、主方案設計等。

成組序貫設計

成組序貫設計（group sequential design）是每間隔一定的時(shí)間或一定比例的樣本量后，對已完成試驗的所有受試者進(jìn)行期中分析，依據每一次期中分析的結果做出后續試驗決策，以判斷試驗是否可以提前得到有效或無(wú)效結論[14-15]。成組序貫設計將多次假設檢驗的思想納入到試驗設計中，研究可在期中分析時(shí)根據事先設定的規則提前得出結論，提高效率且更符合倫理。一項關(guān)于急性腦出血降壓治療的國際多中心、隨機、開(kāi)放標簽的Ⅲ期臨床試驗，運用成組序貫設計，最終在完成第3次期中分析后因檢驗效能低于預設值而決定停止試驗[16]。

樣本量重估計

樣本量重估計（sample size re estimation）是指預先設定，利用累積的試驗數據重新計算樣本量，增強研究效力，以保證最終的統計檢驗能達到預先設定的目標或修改后的目標。樣本量重估計的設計目的是為了解決初始樣本量計算基于歷史或參考數據，各種因信息不夠充分而導致的樣本量估算不夠準確的問(wèn)題。比如一項關(guān)于乳腺癌無(wú)病生存期的隨訪(fǎng)研究，運用樣本量重估計方法后，發(fā)現其在估計對照組失敗概率方面具有很好的效用[17]。

無(wú)縫試驗

無(wú)縫試驗（seamless trial）是指將兩個(gè)試驗無(wú)縫連接，在前期試驗結束時(shí)做適應性劑量選擇，并將所選劑量用于后期試驗。相比常規獨立的探索性和確證性研究，適應性無(wú)縫劑量選擇可縮短試驗間隔、減少總樣本量、提高試驗效率。如Uozumi等[18]的研究模擬了無(wú)縫Ⅰ/Ⅱ期設計，在期中分析時(shí)用藥效學(xué)評價(jià)療效，實(shí)現了更有效的設計，節約了時(shí)間、成本及樣本量。在腫瘤臨床研究中，無(wú)縫Ⅱ/Ⅲ期設計是一種可行且合適的方法，根據研究終點(diǎn)具有不同的設計子類(lèi)別。

富集設計

富集設計（enrichment design）是指通過(guò)分析期中結果，依據預先設定的標準對試驗人群亞組進(jìn)行適應性調整，以確定試驗后續階段的目標人群，試驗的最終分析目標可能是全人群、僅亞群，或者包括全人群和亞群，因此可以相對兼顧擴大至全人群以及亞組取得陽(yáng)性結果的機會(huì )[19]。在新藥臨床試驗中，對一種新的藥物所適用人群往往缺乏足夠的了解，某些藥物可能對部分亞組人群有效，若入組全人群，則會(huì )導致治療效應被稀釋?zhuān)M(jìn)而試驗失敗，同時(shí)也會(huì )將大量的受試者暴露在無(wú)效的藥物中。適應性富集設計在一定程度上克服了上述的問(wèn)題。富集的方式分為兩種：預后型富集和預測型富集。前者入選更有可能觀(guān)察到終點(diǎn)事件或疾病進(jìn)展的高風(fēng)險人群，增加試驗的絕 對效應，而非相對效應；后者根據疾病特征選擇對試驗藥物最可能有應答的受試者，以提高試驗效率。應用富集設計加速了Tazemetostat成為FDA批準的第一個(gè)甲基轉移酶抑制劑[20]。

此外，在臨床試驗中融入貝葉斯適應性設計，已被腫瘤學(xué)領(lǐng)域和醫療器械領(lǐng)域廣泛接受。貝葉斯方法可以解決臨床試驗領(lǐng)域一些頻率統計難以解決的問(wèn)題，貝葉斯適應性設計試驗的主要優(yōu)點(diǎn)是適應性和靈活性，以及能夠為治療評估提供更全面的、基于概率的推理平臺。

增加試驗效率的設計

發(fā)達國家和我國的一系列創(chuàng )新監管方法的革新正在使新藥研發(fā)現代化，也大大提升了研究的效率。具有主方案（master protocols）的臨床試驗設計是加速腫瘤藥和生物藥研發(fā)的一種現代化方法，也是適應性設計的一種形式，但其在提高試驗靈活性的同時(shí)，更能提高研究的效率。主方案是指一個(gè)整體臨床試驗方案含有多個(gè)子方案：籃式試驗（basket trial）、傘式試驗（umbrella trial）、平臺試驗（platform trial）。主方案設計是精準醫學(xué)背景下率先在腫瘤領(lǐng)域開(kāi)展的一種高效的臨床試驗創(chuàng )新設計策略，旨在較短時(shí)間內獲取高質(zhì)量證據以回答更多臨床問(wèn)題，使藥物的臨床評估速度和研發(fā)速度更加符合臨床需求[2]。

籃式試驗

籃式試驗常用于同時(shí)檢驗一種藥物對于多種具有相同基因突變疾病的臨床效果，超越組織學(xué)的限制，可對多種疾病類(lèi)型進(jìn)行靶向治療評估，其本質(zhì)是一種藥物對應不同的疾病或疾病亞型。籃式試驗因無(wú)法選擇一個(gè)共同的對照組，通常為單臂自身對照研究[21]。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究中，籃式設計的優(yōu)點(diǎn)是使得某些非常罕見(jiàn)的腫瘤因為帶有相同的基因突變類(lèi)型而得到了治療的機會(huì )，并已經(jīng)在特定生物標志物驅動(dòng)的人群中獲得了幾種藥物的應用批準[22-26]。

傘式試驗

與籃式試驗相反，傘式試驗是針對一種疾病，可同時(shí)檢驗多種藥物臨床效果的設計。多項干預措施以“傘”的形式，集合了涉及某一疾病及其不同亞型的多項子研究，這種設計可以用于Ⅱ期探索性試驗和Ⅲ期確證性試驗。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究中，傘式試驗通常是在檢測特定的生物標志物之前對受試者進(jìn)行篩選納入，然后再根據生物標志物的不同分入不同的亞組，開(kāi)展不同的治療。BATTLE試驗采用適應性分配，將受試者分為厄洛替尼、凡德他尼、厄洛替尼加貝沙羅汀或索拉非尼組，通過(guò)“實(shí)時(shí)”活組織檢查并驗證其可行性，推動(dòng)了制定個(gè)性化肺癌治療方案的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展[27]（圖1）。

平臺試驗

平臺試驗則同時(shí)檢驗多種藥物對于多種疾病（或某一疾病不同亞型）的臨床效果，用于評估多種治療方法或治療方法間不同組合的研究。其設計目的是在相同的主方案研究背景下，提供開(kāi)放性的研究平臺，支持多種治療藥物或方案根據一定的決策算法進(jìn)入或退出平臺，原則上允許平臺試驗永久進(jìn)行。對于患者，可依據疾病特征獲得精準治療、獲得更大的入組機會(huì )，同時(shí)共用對照組的設置也可提高試驗效率。平臺研究已應用于I SPY2試驗和基于血漿的晚期乳腺癌分子譜分析告知治療選擇等研究[28-30]。

新技術(shù)用于臨床試驗的創(chuàng )新

未來(lái)臨床試驗的成功需要結合科學(xué)發(fā)展的新成果、新模式，如人工智能臨床試驗研究的融合、數字化終點(diǎn)等，對所有可用數據進(jìn)行深度挖掘與整合，從根本上改變試驗的設計、實(shí)施、監測、調整、報告和管理方式，向更加以患者為中心和直觀(guān)的證據生成系統轉變。方法學(xué)的進(jìn)步和基于人工智能的整合數據分析將為實(shí)現下一代“深度”循證醫學(xué)和個(gè)性化醫療的目標提供深刻的證據[31-34]。人工智能驅動(dòng)的技術(shù)有可能改變臨床試驗過(guò)程的每個(gè)階段。如人工智能技術(shù)在收集、組織和分析臨床試驗產(chǎn)生的越來(lái)越多的數據（包括失敗的數據）方面具有無(wú)與倫比的潛力，可以提取有意義的信息模式來(lái)幫助設計。人工智能算法可以通過(guò)自動(dòng)化數據捕獲、數字化標準臨床評估以及跨系統共享數據來(lái)幫助監測和管理患者。它與可穿戴技術(shù)相結合，可以實(shí)現對患者的持續監測和對治療安全性和有效性的實(shí)時(shí)洞察，同時(shí)預測退出風(fēng)險，從而提高參與度和保留率。試驗會(huì )產(chǎn)生大量的運營(yíng)數據，但功能數據孤島和不同的系統可能會(huì )阻礙技術(shù)平臺全面了解其在多個(gè)全球站點(diǎn)的臨床試驗組合。在開(kāi)放數據標準支持的共享分析平臺上整合所有數據（無(wú)論來(lái)源如何），可以促進(jìn)協(xié)作和集成，并提供跨重要指標的見(jiàn)解。然而，人工智能在實(shí)際臨床試驗過(guò)程中的應用仍處于早期階段。與其他醫療保健領(lǐng)域相比，在臨床試驗的許多方面，目前對數字化的需求先于對人工智能的需求（圖2）。

臨床試驗的適應性設計具備靈活可調性，更能滿(mǎn)足目前藥物研發(fā)的多樣性和復雜性需求。精準醫學(xué)的本質(zhì)是探索人體內藥物、靶點(diǎn)與疾病之間未知的關(guān)系。針對某種疾病的分子亞型指導治療是傘式試驗設計的生物學(xué)邏輯。探索某個(gè)靶點(diǎn)對身體其他部位疾病的治療潛力，是籃式試驗設計的底層邏輯。開(kāi)放性的動(dòng)態(tài)理念是平臺試驗設計的核心。除了以上提到的單個(gè)適應性設計，多重適應性設計也是目前藥物臨床試驗的趨勢，也即在一項研究中運用多個(gè)適應性設計類(lèi)型，通過(guò)方法的組合更好地實(shí)現研究目標。總之，適應性設計將為醫藥發(fā)展提供更好的循證研究證據。

臨床試驗新設計有效性的考量

適應性設計在解決更多更復雜的臨床問(wèn)題與需求時(shí)，也可能在實(shí)際操作過(guò)程中引發(fā)一些難點(diǎn)和問(wèn)題：隨機分配組間不均衡、統計分析難度大、選擇偏倚及技術(shù)操作風(fēng)險等。這就需要研究者在實(shí)際運用中采取規范、謹慎的科學(xué)態(tài)度進(jìn)行綜合評估與考量：（1）遵循良好的前瞻性適應性設計原則，適應性設計的細節應體現在方案里，實(shí)施中保持試驗的完整性和有效性；（2）期中分析時(shí)，確保分析時(shí)的樣本量足以做出適應性決定，估計處理效應時(shí)明確評估要點(diǎn)和科學(xué)性；（3）把控適應性設計的靈活性，評估并控制Ⅰ類(lèi)錯誤率，提高研究效力。

主方案中的設計考量點(diǎn)包括：（1）共用對照組。在同時(shí)評估針對單一疾病的多種藥物的試驗中，可以共用對照組（應用目標人群目前的治療標準）。應在試驗藥物和共用對照之間開(kāi)展比較分析，而不是在實(shí)驗性治療組之間開(kāi)展。（2）添加和停止治療組。主方案和統計分析計劃應根據預先指定的期中分析或外部新數據的結果描述添加、擴展或中止治療組的條件。（3）生物標志物開(kāi)發(fā)。評估生物標志物定義的人群的主方案應解釋為何使用的生物標志物是合適的，并采用經(jīng)過(guò)分析驗證的體外診斷測試。

作者貢獻

熊海燕　論文撰寫(xiě)。羅劍鋒論文修訂。王偉炳　課題構思和設計，獲取資助，論文修訂。

參考文獻

詳見(jiàn)《復旦學(xué)報(醫學(xué)版)》2025年