膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是一種成人致命的原發(fā)性腦癌，其特征在于異質(zhì)性、復雜的腫瘤微環(huán)境以及侵襲性。越來(lái)越多的證據表明，神經(jīng)膠質(zhì)瘤中神經(jīng)元回路的整合會(huì )推動(dòng)腫瘤的發(fā)展、侵襲，并縮短患者的生存期。鑒于許多膠質(zhì)母細胞瘤細胞具有高度浸潤性，與這些遷移細胞形成的突觸必然是短暫的。短暫突觸（transient synapses）是否以及如何對膠質(zhì)母細胞瘤產(chǎn)生長(cháng)期影響，目前尚不清楚。此外，迄今已確定的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞上的突觸輸入在很大程度上僅限于局部的谷氨酸能投射，而神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)瘤相互作用的回路結構和神經(jīng)元亞型多樣性仍有待闡明。
2025 年 1 月 16 日，賓夕法尼亞大學(xué)宋洪軍、明國莉團隊（孫宇沙、王欣為論文共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Brain-wide neuronal circuit connectome of human glioblastoma 的研究論文。
該研究了利用人類(lèi)患者來(lái)源的膠質(zhì)母細胞瘤類(lèi)器官（GBO）繪制了人類(lèi)膠質(zhì)母細胞瘤的全腦神經(jīng)元環(huán)路連接組。
膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）會(huì )浸潤大腦，并且可能受到神經(jīng)元的突觸支配，從而推動(dòng)腫瘤的發(fā)展。目前所確定的投射到膠質(zhì)母細胞瘤細胞上的突觸輸入主要是短程的谷氨酸能的。膠質(zhì)母細胞瘤在全腦神經(jīng)元回路中的整合程度仍不清楚。
利用改良的狂犬病毒進(jìn)行逆行跨單突觸追蹤是一種經(jīng)典方法，可用于系統性繪制特定目標或起始細胞的突觸輸入。在這項最新研究中，研究團隊應用狂犬病毒和單純皰疹病毒介導的跨單突觸追蹤技術(shù)，對移植到成年小鼠體內的人類(lèi)患者來(lái)源的膠質(zhì)母細胞瘤類(lèi)器官（GBO）的回路整合進(jìn)行了系統研究，以表征體內膠質(zhì)母細胞瘤細胞的神經(jīng)元支配情況，并進(jìn)一步探索了神經(jīng)調節輸入對膠質(zhì)母細胞瘤細胞的功能影響。
研究團隊發(fā)現，來(lái)自多個(gè)患者的膠質(zhì)母細胞瘤細胞能夠迅速融入大腦中各種局部和長(cháng)程神經(jīng)回路。除了谷氨酸能輸入之外，研究團隊還發(fā)現了多種神經(jīng)調節輸入，其中包括基底前腦膽堿能神經(jīng)元與膠質(zhì)母細胞瘤細胞之間的突觸。
急性乙酰膽堿刺激通過(guò)代謝型 CHRM3 受體誘導膠質(zhì)母細胞瘤細胞鈣振蕩的長(cháng)期升高，并將其轉錄重編程為更具遷移性的狀態(tài)。CHRM3 的激活促進(jìn)膠質(zhì)母細胞瘤細胞的遷移，而其表達下調則抑制膠質(zhì)母細胞瘤細胞的遷移，并延長(cháng)小鼠模型的存活時(shí)間。
這些研究結果共同揭示了人類(lèi)膠質(zhì)母細胞瘤細胞能夠迅速且穩健地融入不同神經(jīng)遞質(zhì)系統的多種解剖結構多樣的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò )中的驚人能力。這些研究結果也進(jìn)一步支持這樣一種模型——上游神經(jīng)元的快速連接和短暫激活可能會(huì )導致腫瘤適應性的長(cháng)期增強。
明國莉（左），宋洪軍（右）
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