Science子刊：浙江大學平淵團隊開發(fā)體內巨噬細胞特異性RNA編輯系統(tǒng)——MAGE，增強抗腫瘤免疫

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作者：王聰來源：生物世界

2025-01-21

2025 年 1 月 15 日，浙江大學平淵團隊于 Science Translational Medicine 發(fā)表研究開發(fā)巨噬細胞特異性編輯系統(tǒng)（MAGE），利用 PBAE 遞送載體遞 CasRx 質粒 DNA，繞過巨噬細胞 DNA 傳感器實現 RNA 編輯，破壞 “別吃我” 信號增強抗腫瘤免疫，為癌癥治療提供平臺。

巨噬細胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用，使其成為基因治療策略的一個有吸引力的靶標。腫瘤細胞通過上調細胞表面“別吃我”（Don't eat me）信號，以逃逸巨噬細胞的吞噬。因此，在巨噬細胞中識別并阻斷這些信號，可能是一種改善抗腫瘤吞噬作用的策略。

然而，巨噬細胞很難靶向轉染，這是因為巨噬細胞的核酸傳感機制會觸發(fā)對外源質粒 DNA 的降解。

2025 年 1 月 15 日，浙江大學藥學院、良渚實驗室平淵團隊在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Macrophage-specific in vivo RNA editing by anti-inflammatory polymeric formulation promotes phagocytosis and tumor immunity in mice 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種巨噬細胞特異性編輯系統(tǒng)（MAGE），該系統(tǒng)利用聚β-氨基酯（PBAE）遞送載體將編碼 RNA 編輯器 CasRx 的質粒 DNA 遞送到巨噬細胞，繞過巨噬細胞的 DNA 傳感器，在體內和體外實現對巨噬細胞的特異性 RNA 編輯，有效破壞“別吃我”（Don't eat me）信號，增強巨噬細胞的吞噬能力和抗腫瘤免疫反應。

MAGE 該研究鑒定了一種四臂分支的聚β-氨基酯（PBAE）——PBAE29，能夠實現高效的巨噬細胞轉染。與傳統(tǒng)的脂質體或電穿孔質粒轉染相比，PBAE29介導的巨噬細胞轉染對炎性細胞因子產生和炎性小體活化的刺激更小。通過使用微型環(huán)狀質粒編碼 RNA 編輯器 CasRx，轉染效率可進一步提高。

MAGE 系統(tǒng)采用了一層羧化甘露聚糖涂層來靶向巨噬細胞甘露糖受體，并使用巨噬細胞特異性啟動子以增強靶向選擇性。將 CasRx 與靶向巨噬細胞表面受體 SIRPα 和 Sig10 的 gRNA 一起遞送，可有效降低這兩種蛋白的表達水平，解除“別吃我”（Don't eat me）信號，增強巨噬細胞的吞噬作用。

在小鼠腫瘤模型（包括人源胰腺癌異種移植小鼠模型）中，MAGE 系統(tǒng)顯示出在體內靶向巨噬細胞、刺激抗腫瘤免疫反應、縮小腫瘤體積以及延長生存期的效果。

小鼠腫瘤模型