Science子刊：浙江大學(xué)平淵團隊開(kāi)發(fā)體內巨噬細胞特異性RNA編輯系統——MAGE，增強抗腫瘤免疫

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作者：王聰來(lái)源：生物世界

2025-01-21

2025 年 1 月 15 日，浙江大學(xué)平淵團隊于 Science Translational Medicine 發(fā)表研究開(kāi)發(fā)巨噬細胞特異性編輯系統（MAGE），利用 PBAE 遞送載體遞 CasRx 質(zhì)粒 DNA，繞過(guò)巨噬細胞 DNA 傳感器實(shí)現 RNA 編輯，破壞 “別吃我” 信號增強抗腫瘤免疫，為癌癥治療提供平臺。

巨噬細胞在抗腫瘤免疫中發(fā)揮核心作用，使其成為基因治療策略的一個(gè)有吸引力的靶標。腫瘤細胞通過(guò)上調細胞表面“別吃我”（Don't eat me）信號，以逃逸巨噬細胞的吞噬。因此，在巨噬細胞中識別并阻斷這些信號，可能是一種改善抗腫瘤吞噬作用的策略。

然而，巨噬細胞很難靶向轉染，這是因為巨噬細胞的核酸傳感機制會(huì )觸發(fā)對外源質(zhì)粒 DNA 的降解。

2025 年 1 月 15 日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、良渚實(shí)驗室平淵團隊在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Macrophage-specific in vivo RNA editing by anti-inflammatory polymeric formulation promotes phagocytosis and tumor immunity in mice 的研究論文。

該研究開(kāi)發(fā)了一種巨噬細胞特異性編輯系統（MAGE），該系統利用聚β-氨基酯（PBAE）遞送載體將編碼 RNA 編輯器 CasRx 的質(zhì)粒 DNA 遞送到巨噬細胞，繞過(guò)巨噬細胞的 DNA 傳感器，在體內和體外實(shí)現對巨噬細胞的特異性 RNA 編輯，有效破壞“別吃我”（Don't eat me）信號，增強巨噬細胞的吞噬能力和抗腫瘤免疫反應。

MAGE 該研究鑒定了一種四臂分支的聚β-氨基酯（PBAE）——PBAE29，能夠實(shí)現高效的巨噬細胞轉染。與傳統的脂質(zhì)體或電穿孔質(zhì)粒轉染相比，PBAE29介導的巨噬細胞轉染對炎性細胞因子產(chǎn)生和炎性小體活化的刺激更小。通過(guò)使用微型環(huán)狀質(zhì)粒編碼 RNA 編輯器 CasRx，轉染效率可進(jìn)一步提高。

MAGE 系統采用了一層羧化甘露聚糖涂層來(lái)靶向巨噬細胞甘露糖受體，并使用巨噬細胞特異性啟動(dòng)子以增強靶向選擇性。將 CasRx 與靶向巨噬細胞表面受體 SIRPα 和 Sig10 的 gRNA 一起遞送，可有效降低這兩種蛋白的表達水平，解除“別吃我”（Don't eat me）信號，增強巨噬細胞的吞噬作用。

在小鼠腫瘤模型（包括人源胰腺癌異種移植小鼠模型）中，MAGE 系統顯示出在體內靶向巨噬細胞、刺激抗腫瘤免疫反應、縮小腫瘤體積以及延長(cháng)生存期的效果。

小鼠腫瘤模型