2024年下半年，國產(chǎn)TCE雙抗交易風(fēng)靡全球，而其中與自免相關(guān)交易更是占到了所有7筆國產(chǎn)TCE雙抗交易中的5筆，堪稱(chēng)“最紅”的國產(chǎn)創(chuàng )新藥物類(lèi)型（更具體分析詳見(jiàn)《國產(chǎn)新藥爆紅》）。

正是在這波全球藥企瘋搶自免TCE雙抗權益的熱潮中，已經(jīng)有研發(fā)者開(kāi)始掉隊，并且還是進(jìn)度最靠前的海外Biotech公司IGM Biosciences。

1月9日，IGM Biosciences宣布公司將裁員73%，并停止開(kāi)發(fā)兩款自免候選藥物Imvotamab（CD3/CD20雙抗）和IGM-2644（CD3/CD38雙抗）。IGM公司之所以做出這樣的決定，其首席執行官Mary Beth Harler表示，Imvotamab在治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和系統性紅斑狼瘡的Ib期研究的中期數據表明，B細胞耗竭的深度和一致性未達到公司預期。

在放棄Imvotamab和IGM-2644后，IGM Biosciences目前管線(xiàn)中僅剩一款與賽諾菲合作的IgM抗體，徹底退出自免TCE賽道的競爭。

這或許給正在狂熱開(kāi)發(fā)自免TCE雙抗的Biotech和MNC買(mǎi)家們，潑了一盆冷水。

01

IGM Biosciences的再一次斷臂

這并不是IGM公司第一次裁員進(jìn)行戰略調整，其上一次裁員可追溯到2023年底，當時(shí)該公司裁員22%并停止所有血液瘤項目以及其靶向細胞因子候選產(chǎn)品的臨床開(kāi)發(fā)。

2024年9月，IGM公司取消了腫瘤方向的優(yōu)先級，全面押注自免方向的探索，比如公司核心管線(xiàn)Imvotamab過(guò)去一開(kāi)始針對的是惰性NHL、DLBCL及其他癌癥適應癥，但后續其在NHL中產(chǎn)生的數據不盡如人意。

IGM公司的技術(shù)核心特點(diǎn)是開(kāi)發(fā)IgM為骨架的抗體藥物，相比于一般最常見(jiàn)的IgG抗體（2個(gè)結合位點(diǎn)），IgM抗體以五聚體形式存在，具有多價(jià)性（理論上有12個(gè)結合位點(diǎn)），這賦予了其更強結合力和靶點(diǎn)聚集效應。

（Imvotamab結構圖）

從結構上看，Imvotamab具有多達10個(gè)靶向CD20的結合位點(diǎn)，以及1個(gè)CD3的結合位點(diǎn)，作用機制是通過(guò)T細胞依賴(lài)的細胞毒性（TDCC）和補體依賴(lài)的細胞毒性（CDC）殺傷B細胞。如此多的CD20結合位點(diǎn)帶來(lái)的大概率是靶點(diǎn)親和力的拉滿(mǎn)，盡管是CD20極低表達量的逃逸癌細胞，Imvotamab都能夠結合并殺傷。

臨床前小鼠模型數據顯示，Imvotamab較現有CD20單抗更有效地清除低CD20表達的B細胞，其EC50指標比奧妥珠單抗、利妥昔單抗分別低50倍和1000倍。

IGM公司尚未公布Imvotamab在自免適應癥不及預期的具體數據，但市場(chǎng)猜測與IgM骨架的路線(xiàn)有很大的關(guān)系（目前全球尚無(wú)IgM分子成藥）。天然的IgM抗體在人體的半衰期為5.1天，在過(guò)往臨床中IgM抗體半衰期一般不超過(guò)兩天，而Imvotamab在過(guò)往的一期臨床中半衰期更低，只有1.5天。這種短半衰期、高親和力的TCE藥物，好處是能夠帶來(lái)比較好的治療安全性，但缺點(diǎn)在于需要頻繁注射降低了患者的依從性。

過(guò)往Imvotamab近100名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的數據顯示：其展現出良好的安全性（所有劑量組的細胞因子釋放綜合征發(fā)生率為15%，100mg維持劑量組為9%），并在結合和殺死低CD20表達細胞方面顯示出優(yōu)越的效力。

另一個(gè)市場(chǎng)猜測療效不及預期的點(diǎn)可能是在于CD3部分設計出現了一定的問(wèn)題，TCE雙抗的療效和安全性往往會(huì )受到空間位阻等因素的影響，另外與CD3的親和力高或低的平衡也需要研發(fā)者進(jìn)行把控（親和力高有可能帶不來(lái)腫瘤殺傷力的增強，低可能則有脫靶帶來(lái)的安全性風(fēng)險）。

IGM公司在Imvotamab的失利，充分說(shuō)明了TCE雙抗自免領(lǐng)域并非像“大量BD井噴”一樣那么吃得開(kāi)，特別是前有單抗、后有CAR-T的競爭下，TCE雙抗需要在療效突出的同時(shí)規避潛在的安全性風(fēng)險，這實(shí)屬不易。

02

腫瘤轉型過(guò)來(lái)的自免TCE管線(xiàn)，壓力山大？

IGM之后，壓力給到剩下“腫瘤轉自免的TCE雙抗”領(lǐng)軍者。

目前全球范圍內，除了IGM公司之外進(jìn)度最快的是Cullinan Therapeutics，同樣該公司在2024年4月之前才叫Cullinan Oncology，顯然是一家專(zhuān)注于腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的公司，由于部分管線(xiàn)拓展自免適應癥，故而更名。

Cullinan拓展自免領(lǐng)域的核心資產(chǎn)是CLN-978，這是一款CD3/CD19雙抗，同時(shí)也是首個(gè)FDA批準自免適應癥IND的CD19 T細胞銜接器療法。

CLN-978由CD19和CD3的單鏈可變片段組成，同時(shí)包含一個(gè)白蛋白結合域以延長(cháng)半衰期，該藥物特點(diǎn)在于其經(jīng)工程改造對CD19有很高的結合親和力（即便是CD19表達量極低的B細胞、臨床前顯示優(yōu)于安進(jìn)的貝 林妥歐單抗）、對CD3具有更低的親和力（降低安全性風(fēng)險）及可實(shí)現皮下注射（注射便捷性）。

目前CLN-978在自免領(lǐng)域剛進(jìn)入臨床階段，成為首個(gè)FDA批準自免適應癥IND的CD19 T細胞銜接器。臨床前數據顯示，CLN-978的皮下給藥在骨髓、脾臟和淋巴組織中實(shí)現了快速、深度和持續的B細胞耗竭，同時(shí)減輕了細胞因子釋放。

值得注意的是，公司CLN-978首個(gè)臨床探索的適應癥為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），一期小樣本數據顯示：3名患者每周接受30mg皮下注射，在首次給藥后96小時(shí)內2名具有可檢測基線(xiàn)B細胞的患者外周B細胞分別減少了93%和98%，而兩名腫瘤體積較大的患者在首次給藥后出現了一級CRS事件，其他不良事件為低級別或于機制相關(guān)事件（如淋巴細胞減少癥）。

CLN-978的一期SLE臨床將在2025Q4獲得初步數據，這或許是目前海外TCE雙抗治療自免疾病讀出最快的早期臨床數據之一，值得期待。

03

國產(chǎn)從腫瘤轉型自免的管線(xiàn)待驗證

當然，我們也沒(méi)有必要過(guò)分擔心腫瘤轉自免這些“TCE雙抗”的風(fēng)險。過(guò)往并非沒(méi)有這樣“轉向”的藥物成功案例，比如羅氏的CD20利妥昔單抗從血液瘤拓展至類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）等自免疾病，商業(yè)化天花板獲得了極大的突破。

（已獲批的TCE雙抗CRS和神經(jīng)毒性比例較高）

相對于單抗，目前TCE雙抗對于自免疾病有著(zhù)更為合理技術(shù)理論優(yōu)勢，亟待驗證；不過(guò)，不同的是，相對于腫瘤適應癥，自免患者由于靶細胞負荷較低，需要的藥物劑量也比腫瘤患者更低，這無(wú)疑會(huì )降低相關(guān)CRS和ICANS的風(fēng)險。同時(shí)，TCE雙抗需要保證目標靶點(diǎn)的親和力以提供更持久、更徹底的B細胞耗竭，同時(shí)極力提升藥物安全性（自免患者對副作用更敏感）。

我們不妨來(lái)看看，國內部分“轉型”TCE雙抗研發(fā)者的情況。

比較經(jīng)典的可能是和默沙東達成合作的同潤生物CD19/CD3雙抗CN-201，該藥物通過(guò)藥明生物WuxiBody平臺構建，TCR替代CH1和CL，避免輕鏈錯配，根據需要可以采取1:1或2:1價(jià)態(tài)設計；該分子為低親和力CD3抗體，可快速結合快速解離，同時(shí)可以保持強效且深度的B細胞清除能力，有效性和安全性初步數據均不錯。

（圖源：醫藥筆記）

從CN-201最新披露的治療R/R B-ALL患者的一期數據顯示，51例患者中有16例患者接受20mg及以上目標劑量的治療，12/16（75%）例患者達到CR/CRi；7例患者接受40mg及以上目標劑量的治療，6/7（85.7%）例患者達到CR/CRi，緩解持續時(shí)間最長(cháng)的為8個(gè)月。另外試驗中有15例患者發(fā)生CRS，其中2例為3級事件，主要發(fā)生在首次給藥后，其他大多數為低級別，未觀(guān)察到免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。可以看到，CN-201在R/R B-ALL這樣治療療效差的惡性血液腫瘤保持了較強的療效，且在高劑量下安全性相對可控，也讓人期待其低劑量下對自免適應癥的療效和安全性。

另一值得關(guān)注的是康諾亞的BCMA/CD3雙抗CM336，其在去年以Newco的形式出海且對應項目公司Ouro Medicines近日獲得了一筆大額的融資。

CM336是康諾亞開(kāi)發(fā)的弱化設計的天然Y型抗體，臨床前數據顯示：CM336在BCMA靶點(diǎn)親和力上顯著(zhù)由于強生的BCMA/CD3雙抗Teclistamab，同時(shí)CM336較同類(lèi)競品TDCC活性更強以及細胞因子釋放效應更弱。

CM336最新的臨床數據一定程度反饋了其臨床前數據所展現的優(yōu)勢，復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤68例患者（4線(xiàn)）參與了CM336的I/II期研究，在劑量遞增和擴展階段CM336的ORR分別為67%和76%，其中80mg和160mg劑量組的ORR為100%‌；在劑量遞增階段的中位隨訪(fǎng)時(shí)間達12.1個(gè)月時(shí)，52%的受試者實(shí)現了嚴格意義上的完全緩解（sCR）或完全緩解（CR）‌。安全性方面，CM336劑量成功遞增至160 mg，且尚未達到最大耐受劑量。大多數CRS為1級事件，僅7%受試者發(fā)生2級CRS事件，未發(fā)生免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。

從CM336一期臨床如此高劑量爬坡和較低的安全性風(fēng)險，我們有理由期待一下其在自免適應癥中的發(fā)揮。

結語(yǔ)

在自免TCE雙抗“全球熱”的背景下，國產(chǎn)分子仍有大量的出海機會(huì )，但考慮到CAR-T，競爭也是殘酷的，后來(lái)著(zhù)必須承受更多來(lái)自競品的優(yōu)異數據的壓力，未來(lái)掉隊的，肯定不止IGM Biosciences這么一家。欲戴皇冠，必承其重。