肝細胞癌（HCC）是肝癌的重要類(lèi)型，也是世界上第六大常見(jiàn)癌癥，主要是由于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染的高流行率，以及最近越來(lái)越多的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）的出現。
MAFLD，也就是之前的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一種越來(lái)越受關(guān)注的疾病，其患病率呈快速上升趨勢；30% 的成年人和 80% 的肥胖者患有這種疾病，使其成為發(fā)達國家最常見(jiàn)的慢性肝病。MAFLD 會(huì )發(fā)展為 MASH（代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎），進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌。
鑒于免疫抑制紊亂和肝臟微環(huán)境的改變是 MAFLD-HCC 的主要病理表現，了解這些過(guò)程的調控機制將有助于確定對抗這種致命疾病的策略。
2025年1月10日， 解放軍總醫院第五醫學(xué)中心陸蔭英聯(lián)合香港理工大學(xué)的研究人員，在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Intestinal Akkermansia muciniphila complements the efficacy of PD1 therapy in MAFLD-related hepatocellular carcinoma 的研究論文。
該研究表明，腸道細菌黏蛋白阿克曼菌（Akk菌）可增強 PD-1 療法在 MAFLD 相關(guān)肝細胞癌中的療效。
近年來(lái)的研究顯示，腸-肝信息交流促進(jìn)了 MAFLD 進(jìn)展。MAFLD 進(jìn)展最典型的特征包括腸道微生物群多樣性的降低和革蘭陰性菌與革蘭陽(yáng)性菌比例的變化。從機制上來(lái)說(shuō)，MAFLD 的進(jìn)展是通過(guò)腸道內有益微生物群向有害微生物群的轉變，通過(guò)調節腸道完整性導致促炎和代謝毒性環(huán)境的發(fā)展。在小鼠模型和臨床患者中，給予益生菌可減緩 MAFLD 的進(jìn)展。
然而，MAFLD-HCC 過(guò)程中腸道微生物群的變化尚不清楚。多項研究表明，腸道微生物群與胃腸道腫瘤相關(guān)。由于腸道微生物群在調控免疫穩態(tài)中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，因此，鑒定出不僅可以抑制 MAFLD-HCC 進(jìn)展，而且能夠為免疫檢查點(diǎn)抑制劑提供補充治療的關(guān)鍵腸道微生物，顯得尤為重要。
在這項最新研究中，研究團隊利用他們之前建立的 MAFLD 促進(jìn)肝細胞癌小鼠模型，并結合 16S rRNA 測序分析，發(fā)現嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），也就是著(zhù)名的腸道益生菌 Akk 菌，從健康組織到肝細胞癌組織呈逐步減少的趨勢。
更重要的是，研究團隊發(fā)現，每天給予 Akk 菌，能夠有效減輕 MAFLD 相關(guān)肝細胞癌（MAFLD-HCC）小鼠模型中的脂肪變性的發(fā)展和腫瘤生長(cháng)。與 Akk 菌在維持腸道完整性方面的生理功能一致，研究團隊發(fā)現，Akk 菌修復了腸黏膜，同時(shí)血清中脂多糖（LPS）和膽汁酸代謝物的濃度降低。通過(guò)單細胞 RNA 測序（scRNA-seq）和免疫譜分析，研究團隊發(fā)現，Akk 菌減少了免疫抑制細胞的數量，包括單核細胞來(lái)源的髓源性抑制細胞（m-MDSC）和 M2 型巨噬細胞，這可能會(huì )導致 T 細胞浸潤和活化。
在多種 MAFLD-HCC 小鼠模型中，每天給予 Akk 菌聯(lián)合 PD-1 治療，通過(guò)促進(jìn) T 細胞的浸潤和活化，發(fā)揮大程度的對腫瘤生長(cháng)的抑制作用。
此外，研究團隊進(jìn)一步證實(shí)，在臨床上，低水平的 Akk 菌與肝細胞癌患者 PD-1 療法耐藥以及較差的無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān)。
總的來(lái)說(shuō)，該研究表明，腸道益生菌 Akk 菌參與了 MAFLD-HCC 的免疫治療耐藥，并且可作為預測肝細胞癌患者對 PD-1 治療反應的生物標志物。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00671-2
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