一周前，美國天境（I-Mab）傳出消息，稱將暫停開發(fā)CD73單抗Uliledlimab，集中資源推進(jìn)CLDN18.2/4-1BB雙抗Givastomig的研究。

隨后，I-Mab的新聞稿發(fā)布后，美股股價(jià)大漲。

在管線收縮時(shí)期，biotech放棄管線本身并不算新聞；事件的意外之處主要在于兩點(diǎn)：其一，Uliledlimab是天境公司的明星管線，曾經(jīng)被寄予厚望。其二，分拆后的中國天境（TJ Bio）剛剛在十月份與賽諾菲就這款藥物達(dá)成17億人民幣的大中華區(qū)戰(zhàn)略合作——這也不禁讓人產(chǎn)生疑惑：一款中國天境剛被MNC“看上”的藥，卻被海外上市公司I-Mab宣布放棄？

事實(shí)上，這兩個(gè)點(diǎn)指向的都是一個(gè)結(jié)論：同一款藥，放在不同的公司架構(gòu)中，其價(jià)值會(huì)發(fā)生異變。分拆前后的天境生物，對(duì)于Uliledlimab的開發(fā)效率和利用效率是不一樣的。

目前可以確認(rèn)的是，杭州天境與美國天境在戰(zhàn)略上已經(jīng)明確分開，美國天境主要專注于雙抗領(lǐng)域，而CD73等其他項(xiàng)目已在海外停止推進(jìn)。然而，這并不代表CD73項(xiàng)目在國內(nèi)的研發(fā)也終止，兩者是完全獨(dú)立的運(yùn)作策略。

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I-Mab的算盤

2021年對(duì)于天境生物而言是重要的。那一年5月，Uliledlimab在ASCO上亮相，并獲選ASCO年會(huì)“Top12”研究摘要。大會(huì)公布了美國I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，早期ORR達(dá)到了23%，高于當(dāng)時(shí)CD73單抗聯(lián)合PD-(L)1療法的5%-12%，顯示出一定的Best-in-Class潛質(zhì)。而天境生物也因這一結(jié)果登上了市值頂峰。

可惜的是，由于在美上市公司天然缺乏認(rèn)知度的劣勢(shì)、遭遇資本寒冬和地緣政策的雙重打擊，以及公司授權(quán)給艾伯維的CD47單抗被退貨等原因，天境生物在美股經(jīng)歷了一次小高潮后就再?zèng)]有抬起頭來。

2024年2月，公司出于 “海內(nèi)外業(yè)務(wù)兩邊受限”的原因，宣布分拆中國業(yè)務(wù)，天境生物將全部中國資產(chǎn)，包括團(tuán)隊(duì)、管線，轉(zhuǎn)讓給了天境生物科技（杭州）有限公司，只留下了CD73單抗Uliledlimab除大中華區(qū)以外的全球權(quán)利，以及兩款雙抗（Claudin 18.2/4-1BB和PD-L1/4-1BB雙抗）的部分海外權(quán)益。

這一決定的初衷是為了讓中美兩邊價(jià)值最大化。這也意味著，分拆后的兩家公司需要依循中美兩地biotech不同的運(yùn)營模式，進(jìn)行管線布局。中國biotech擅長對(duì)不同階段管線進(jìn)行分層次管理，而美國biotech更擅長“小而美”的專注式發(fā)展，這也決定了他們對(duì)Uliledlimab這款產(chǎn)品的不同態(tài)度。

杭州天境的“家底”明顯更豐厚一些。在分拆同時(shí)，公司便已完成了超5億元的C1輪融資。同時(shí)，多款產(chǎn)品已進(jìn)入商業(yè)化前夕。去年12月份，公司伊坦長效生長激素的上市申請(qǐng)已獲受理；1月8日， CDE官網(wǎng)公示，公報(bào)的1類新藥CD38抗體注射用菲澤妥單抗上市申請(qǐng)也獲得受理。再加上未來公司的IPO前景，并沒有太多現(xiàn)金上的擔(dān)憂。

而I-Mab的情況卻不同。截至2024年三季度末，公司賬上現(xiàn)金總額為1.84億美金。公司的三條管線還處于Ⅰ期/Ⅱ期階段，距離上市較遠(yuǎn)，因此必須做出取舍。

CD73的首推適應(yīng)證是NSCLC，而公司的雙抗產(chǎn)品Givastomig靶點(diǎn)為Claudin18.2，多見于消化道類腫瘤治療，兩者在可聯(lián)用適應(yīng)證上并不匹配；而相對(duì)來說，靶向Claudin18.2的Givastomig的應(yīng)用前景更積極。

去年6月，天境生物宣布與BMS合作，將評(píng)估Givastomig聯(lián)合納武利尤單抗聯(lián)合化療治療胃癌和食管癌的可能性。這件事發(fā)生在BMS證實(shí)退貨禮新Claudin18.2 ADC藥物，而在投資者眼里，這也意味著天境與BMS未來BD可能性又大了幾成。

I-Mab的新聞稿發(fā)布后，美股股價(jià)大漲。這不意外，“納斯達(dá)克的投資人會(huì)盯著現(xiàn)金流高于市值的藥企，I-Mab賬上現(xiàn)金1.84億美元，市值只有8965.12萬美元。而且I-Mab和MNC有合作，二級(jí)市場(chǎng)喜歡炒這樣的股票。“

I-Mab的此一舉措，海外投資人表示認(rèn)可，爭(zhēng)議留給了杭州天境和引進(jìn)CD73大中華區(qū)權(quán)益的賽諾菲。

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合作并不意味著中止

在I-Mab新聞稿里并沒有給CD73“下死刑”，而是說“CD73單抗的進(jìn)一步臨床投資將被擱置。等到積極數(shù)據(jù)的情況下，I-Mab可能恢復(fù)臨床開發(fā)。”

I-Mab叫停CD73項(xiàng)目的原因可能與國際競(jìng)爭(zhēng)格局有關(guān)。在腫瘤治療領(lǐng)域，相關(guān)技術(shù)的競(jìng)爭(zhēng)者眾多，包括阿斯利康等領(lǐng)先企業(yè)，其管線布局可能對(duì)天境的項(xiàng)目推進(jìn)構(gòu)成壓力。此外，當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域的創(chuàng)新熱點(diǎn)集中于雙抗領(lǐng)域，因此資源的重新分配成為更優(yōu)選擇。

一位接近天境生物的投資人透露，天境生物主推CD73單抗，I-Mab主推CLDN18.2 x 4-1BB 雙抗應(yīng)該是雙方臨床策略權(quán)衡后的結(jié)果。

“天境生物在2024年2月6日簽署拆分協(xié)議，4月1日重組完成。Uliledlimab國內(nèi)的II/III期臨床早在3月1日招募患者入組，原本入組150人，進(jìn)行CD73單抗聯(lián)合特瑞普利單抗頭對(duì)頭K藥II/III期臨床，后來增加了CD73單抗聯(lián)合信迪利單抗和化療的三藥聯(lián)用研究，總共臨床入組人數(shù)達(dá)到450人。

I-Mab從4月就在進(jìn)行CLDN18.2 x 4-1BB 雙抗臨床試驗(yàn)入組，反而沒有注冊(cè)過Uliledlimab的海外臨床，可能就是準(zhǔn)備等到國內(nèi)臨床取得積極數(shù)據(jù)后，再配合進(jìn)行海外臨床。”

等到杭州天境和賽諾菲達(dá)成合作已經(jīng)是2024年9月的事情，想必對(duì)這一情況已經(jīng)有所了解。賽諾菲以約合2.5億人民幣的首付款和近期里程碑付款，最高約合17億人民幣的價(jià)格，只是獲得了Uliledlimab在大中華區(qū)的權(quán)益。

這里不得不探討一下CD73單抗，以及賽諾菲的策略。

CD73在多種腫瘤中高表達(dá)，通過抑制CD73活性，減少腺苷的產(chǎn)生，從而解除對(duì)T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞的抑制作用，恢復(fù)其抗腫瘤功能。但由于CD73靶點(diǎn)的復(fù)雜性，已經(jīng)有很多藥企選擇放棄，比如百時(shí)美施貴寶和諾華。吉利德放棄了CD73/TGF-β雙抗，轉(zhuǎn)而以投資形式支持Arcus進(jìn)行CD73小分子抑制劑的研究。

這些案例還不足以給CD73單抗寫下結(jié)局。

阿斯利康的Oleclumab在競(jìng)爭(zhēng)中處于領(lǐng)先地位，擁有較為明確的三期臨床計(jì)劃和數(shù)據(jù)預(yù)期。阿斯利康展開了兩項(xiàng)聯(lián)用試驗(yàn)，分別是與自研PD-1單抗Durvalumab的聯(lián)用，以及與NKG2A抗體monalizumab的聯(lián)用。康方生物曾開展AK112（PD-1/VEGF雙抗）與AK119（CD73單抗）治療晚期實(shí)體瘤患者的療效和安全性Ib/II期臨床研究。后來則直接從AK105（PD-1單抗）和AK119（CD73單抗）衍生出PD-1/CD73雙抗AK131。

賽諾菲與杭州天境的合作無非想補(bǔ)充在腫瘤領(lǐng)域的布局。賽諾菲收入主要依賴于自免管線（特別是度普利尤單抗），預(yù)計(jì)未來7年度普利尤單抗的營收將以低兩位數(shù)的復(fù)合年增長率持續(xù)增長，直到2030年專利到期。此外流感疫苗、Beyfortus（RSV單抗）也有一定市場(chǎng)地位，但傳統(tǒng)的胰島素產(chǎn)品開始增長乏力，在腫瘤領(lǐng)域相對(duì)空白。

然而過去幾年，賽諾菲接連在PD-1單抗、乳腺癌SERD、IL 2抗體、CEACAM5靶點(diǎn)ADC、NK細(xì)胞療法的研發(fā)中失利。賽諾菲迫切找到能夠盡快商業(yè)化的腫瘤管線。

有阿斯利康沖鋒陷陣，給CD73單抗增加了一些可信度。而天境生物的競(jìng)爭(zhēng)位置靠前，僅次于阿斯利康。

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杭州天境的未來

杭州天境在國內(nèi)已經(jīng)處于商業(yè)化前夕，并且得到國內(nèi)大藥企的認(rèn)可：伊坦長效生長激素由老牌中成藥企濟(jì)川藥業(yè)負(fù)責(zé)大陸的商業(yè)化，長效GLP-1藥物TJ103的中國大陸權(quán)益已授權(quán)給石藥集團(tuán)。

至于和海外藥企的合作未來或許會(huì)發(fā)生一些變化。在中美之間地緣政治的挑戰(zhàn)下，美企的操作會(huì)注重切割，例如默沙東單純從中國引進(jìn)管線，在中國只做臨床、銷售，不搞研發(fā)，研發(fā)團(tuán)隊(duì)只負(fù)責(zé)評(píng)估管線。

但賽諾菲、諾華、羅氏等企業(yè)均在中國積極尋求合作，試圖通過創(chuàng)新孵化器、管線合作等方式深耕中國市場(chǎng)。歐企甚至可能會(huì)加注中國市場(chǎng)。在他們眼中，一些中國Biotech企業(yè)是非常好的合作對(duì)象。

某些投資人從中看到了天境生物的價(jià)值：“在如火如荼的跨境BD交易中，殼子公司非常有價(jià)值，有一定資金，有在中國市場(chǎng)的研發(fā)和臨床資源。外資藥企可以把自己的管線塞進(jìn)去，在中國市場(chǎng)進(jìn)行商業(yè)化，或者將殼子公司的管線授權(quán)到海外，兩頭倒騰。參考當(dāng)年安進(jìn)和百濟(jì)神州的合作方式，安進(jìn)對(duì)百濟(jì)進(jìn)行財(cái)務(wù)投資，同時(shí)將管線授權(quán)給百濟(jì)，借由百濟(jì)在中國市場(chǎng)進(jìn)行銷售。”

另一方面，有業(yè)內(nèi)人士指出，天境或許正在為其港股上市計(jì)劃籌集資金。如果上市，那將又是一個(gè)故事。