近日，Biohaven公布了其下一代蛋白降解劑BHV-1400治療IgA腎病（IgAN）的Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，最低劑量組的BHV-1400就可實(shí)現(xiàn)快速、深度的Gd-IgA1水平降低，并且具有良好的安全性和耐受性。
基于此數(shù)據(jù)，Biohaven計(jì)劃將其直接推上III期臨床。
前所未有的快速降解？
BHV-1400是Biohaven開(kāi)發(fā)的一種Gd-IgA1降解劑，基于該公司的胞外蛋白降解劑技術(shù)平臺(tái)MoDE開(kāi)發(fā)，旨在選擇性降解Gd-IgA的同時(shí)保留正常的IgA。
IgA腎?。↖gAN）是一種慢性腎病，主要病因是糖基缺陷型IgA1（Gd-IgA1）抗體在腎小球系膜區(qū)的異常沉積。IgAN在不同國(guó)家/地區(qū)的發(fā)病率差異較大，其中亞洲國(guó)家發(fā)病率較高，中國(guó)每年IgAN發(fā)病率約為50/百萬(wàn)人。
Biohaven在新聞稿中所稱，BHV-1400的降解效果是目前針對(duì)Gd-IgA1藥物中前所未有的，最低劑量給藥BHV-1400（125mg）后4小時(shí)內(nèi)便能夠?qū)d-IgA1降低60%，8小時(shí)內(nèi)最大降幅超過(guò)70%。且單次給藥后，BHV-1400對(duì)Gd-IgA1的降解效果能持續(xù)數(shù)天。
而對(duì)比Vertex的雙重BAFF/APRIL拮抗劑Povetacicept，需要4天才能實(shí)現(xiàn)約10%的Gd-IgA1的降幅，大冢制藥的抗APRIL藥物Sibeprenlimab在4周后才可實(shí)現(xiàn)約60%的降幅。
BHV-1400安全性與耐受性良好，未觀察到任何劑量限制性毒性（DLT），未見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)或免疫球蛋白（IgG、IgA、IgE、IgM）水平的臨床顯著變化，以及未見(jiàn)肝功能、白蛋白、膽固醇等指標(biāo)出現(xiàn)明顯異常。
Biohaven計(jì)劃在完成I期試驗(yàn)后，通過(guò)加速審批路徑進(jìn)入III期臨床階段。
胞外蛋白降解劑
BHV-1400由Biohaven開(kāi)發(fā)，去年Biohaven被輝瑞以116億美金收購(gòu)后，又原地拆分出一家仍以Biohaven名稱運(yùn)營(yíng)的新公司。
不同于PROTAC通過(guò)蛋白酶體作用于胞內(nèi)蛋白靶標(biāo)，Biohaven的MoDE平臺(tái)旨在通過(guò)將蛋白運(yùn)送到溶酶體來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)胞外蛋白的靶向降解。MoDE的一端特異性結(jié)合致病性蛋白，另一端結(jié)合肝細(xì)胞上的ASGPR，ASGPR可以將與其結(jié)合的致病性蛋白內(nèi)吞到細(xì)胞內(nèi)，最終被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體中被溶酶體蛋白酶所降解。
基于該平臺(tái)，Biohaven已開(kāi)發(fā)了四條管線，BHV-1310、BHV-1300、BHV-1400、BHV-1600，其中三條管線已進(jìn)入Ⅰ期臨床階段。
BHV-1300是一種IgG降解劑，是該平臺(tái)開(kāi)發(fā)的首個(gè)分子，被開(kāi)發(fā)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和Graves病。
根據(jù)最近報(bào)告I期臨床數(shù)據(jù)顯示，最低劑量的BHV-1300可將致病性IgG水平降低60%，此外，血漿中IgG3水平第4周仍得到維持。BHV-1300的安全性和耐受性良好，未觀察到對(duì)白蛋白或肝功能的顯著影響，也未見(jiàn)膽固醇水平升高。所有不良事件（AEs）均為輕度，無(wú)因藥物相關(guān)不良事件而中斷治療的情況。公司預(yù)計(jì)將在今年年中啟動(dòng)II期臨床試驗(yàn)。
BHV-1600是一種β1AR的降解劑，被開(kāi)發(fā)用于治療圍產(chǎn)期心肌病。在BHV-1600Ⅰ期臨床的前兩個(gè)劑量組中，未見(jiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)或免疫球蛋白（IgG、IgA、IgE、IgM）水平的臨床顯著變化，并且耐受性良好，未見(jiàn)肝功能、白蛋白、膽固醇等指標(biāo)出現(xiàn)異常。
BHV-1310也是一種IgG降解劑，被開(kāi)發(fā)用于于治療重癥肌無(wú)力，已經(jīng)獲得FDA的IND批準(zhǔn)，Biohaven計(jì)劃今年上半年啟動(dòng)Ⅰ期臨床。
參考出處：
https://ir.biohaven.com/news-releases/news-release-details/biohaven-highlights-portfolio-progress-innovation-and
https://www.biohaven.com/pipeline/
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