1月13日，先聲藥業(yè)發(fā)布與艾伯維的BD交易公告，就其三抗資產(chǎn)SIM0500（早期代號：SCR-8572）達成deal，BD金額的首付款未披露，里程碑付款達到了10.55億美元，業(yè)內人士預估，該交易的首付款的規模可能與恒瑞、信達DLL3 ADC相近，是一筆非常典型的早期交易。

該三抗靶向BCMA/GPRC5D/CD3三個(gè)靶點(diǎn)，CD3是用來(lái)鏈接T細胞的靶點(diǎn)，不必多說(shuō)，BCMA和GPRC5D都是血液瘤疾病的經(jīng)典靶點(diǎn)。目前三個(gè)靶點(diǎn)都相同的藥物有強生的JNJ-79635322和信達的IBI-3003。

站在今天的視角來(lái)看，作為MNC的艾伯維，選擇在先聲雙抗處于如今沒(méi)有臨床數據讀出的階段進(jìn)行BD，是非常早期的超前布局，也體現了MNC在藥物密集的大賽道領(lǐng)域技術(shù)更新迭代的日漸頻繁。

站在今天的視角去看，三抗相對于雙抗的優(yōu)勢有哪些，本次BD，又該如何看待SIM0500的初步數據？

01 從雙抗到三抗

從雙抗到三抗，首先進(jìn)行的是結構上的改良。先從雙抗開(kāi)始說(shuō)起，經(jīng)典的雙抗結構如圖所示，中間的橫線(xiàn)即為二硫鍵，兩個(gè)臂其中一個(gè)是抗CD3臂，募集T細胞，另一個(gè)臂鏈接靶細胞，例如teclistamab，其另一個(gè)臂鏈接的就是抗BCMA臂。

（圖片來(lái)源：Bi- and trispecifc immune cell engagers for immunotherapy of hematological malignancies）

在經(jīng)典雙抗結構的基礎上，一種前沿的改良探索是在抗體臂上進(jìn)行改良，例如如圖所示的EMB-06（與teclistamab同靶點(diǎn)），它的抗體臂是2＋2的形式，一個(gè)抗體理論上可以結合兩個(gè)T細胞和兩個(gè)靶細胞，以此來(lái)加強抗體對兩種抗原的的親和力。

此外，還有下圖的ABBV-383，它的差異化在于采用2+1的形式，抗CD3臂低親和力，抗BCMA臂高親和力，根據其結構的改良來(lái)看，如果將低親和力的CD3替換成了高親和力的抗CD3臂，一方面會(huì )降低雙抗對靶細胞的殺傷能力，另一方面由于與T細胞的親和力增強，導致其過(guò)度激活，引起炎癥的比例將顯著(zhù)提高。此外，二價(jià)抗BCMA減少了可溶性BCMA的負面影響，從而減少了炎性細胞因子的產(chǎn)生，這也提高了其安全性。

（圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1182/blood-2023-179039）

以上為同靶點(diǎn)雙抗的幾種經(jīng)典形式，那么更進(jìn)一步的三抗呢？三抗在雙抗的基礎上再增加了一個(gè)結合位點(diǎn)，那么這個(gè)位點(diǎn)有兩條路可以選擇：進(jìn)一步鏈接T細胞，或者進(jìn)一步鏈接靶細胞。前一種道路，比較典型的是CD28或4-1BB，當然，也可以鏈接抗PD-1臂增強免疫效應，典型的如下圖所示的SAR442257,除了靶向CD3外，還多了個(gè)共刺激因子CD28的靶點(diǎn)。

后一種道路就是不同靶細胞靶點(diǎn)的自由組合了，主要是通過(guò)增強親和力達到力大磚飛增強對靶細胞親和力來(lái)清除靶細胞，并且有著(zhù)削弱抗原逃逸的效用，以此來(lái)降低耐藥性。如文首所述，光是BCMA×GPRC5D就有先聲，強生和信達和天廣實(shí)四家在做。如下圖為強生JNJ-79635322的機制圖解。

（圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1182/blood-2023-174941）

先聲的SIM-0500結構如下圖所示，三個(gè)靶點(diǎn)各一個(gè)臂。從Kd值來(lái)看，與GPRC5D的親和力大約為BCMA的將近兩倍。

（圖片來(lái)源：A novel T cell engager targeting BCMA and GPRC5D showed promising preclinical activity with low toxic risk for multiple myeloma treatment）

強生方面，從機制圖解的圖像披露看，其抗體結構類(lèi)似于下圖中強生的三抗JNJ-80948543，二硫鍵鏈接兩個(gè)臂分別為抗CD3臂和抗BCMA臂，下方Fc鏈連接一個(gè)抗GPRC5D臂。

信達方面，目前沒(méi)有看到對IBI3003具體結構的披露，從其專(zhuān)利書(shū)的披露來(lái)看，其設計的三抗結構與先聲的SIM0500是大致類(lèi)似的，也是不對稱(chēng)的抗體結構，CD3放在其中一條臂的中間位置。

（圖片來(lái)源：專(zhuān)利書(shū)WO2022174813）

02 三抗療效初窺

當然，目前與先聲藥業(yè)同靶點(diǎn)的三抗中，唯一披露數據的是天廣實(shí)生物的MBS314。這里我們對比數據的話(huà)，先間接去對比：先聲目前披露了臨床前試驗中SIM0500和強生的兩款雙抗：JNJ-7957和JNJ-7564的數據對比：JNJ7957（Teclistamab）靶向BCMA×CD3，JNJ7564靶向GPRC5DxCD3，目的也是為了在臨床前試驗中頭對頭比較三抗之于雙抗是否有明顯的迭代效應。

如圖所示，對于經(jīng)典的MM適應癥細胞系：NCI-H929，RPMI8226和MOLP-8而言，SIM0500（圖中紅色曲線(xiàn)）都顯示出了相較另外兩條曲線(xiàn)更強的結合效應。

在NCIH929-hPBMC人源化異種移植小鼠模型的藥效試驗如圖所示，圖B進(jìn)行的是劑量依賴(lài)性療效評價(jià)：G5（紅色曲線(xiàn)）即為SIM0500中等劑量的曲線(xiàn)，表現出了最強的抗腫瘤活性，達到近似療效的是JNJ7564的高劑量組，但是腫瘤前期一直效果不如SIM0500明顯。簡(jiǎn)而言之，SIM0500可以用更低的劑量達到與JNJ7564相等或者更好的效果。

圖C更為直觀(guān)，是在0.1mg/kg劑量下抗腫瘤的效果，同樣直接觀(guān)察紅色曲線(xiàn)SIM0500，對腫瘤的抑制效應是最明顯的。

之后再看強生這兩款雙抗的臨床數據。

靶向BCMA×CD3的Teclistamab目前正在進(jìn)行全球三期臨床，已經(jīng)獲得FDA加速批準。其治療復發(fā)或難治性MM的臨床試驗數據詳見(jiàn)文獻《Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma》，臨床人數為165人，樣本不算小。baseline方面，此前患者的中位治療線(xiàn)數為5，療效方面，ORR達到了63.0%（104/165），CR達到了39.4%，

PFS和OS曲線(xiàn)如圖所示，mPFS達到了11.3個(gè)月，mOS達到了18.3個(gè)月。

（圖片來(lái)源：Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma）

安全性方面，正如上文所述的對TCE雙抗結構方面的敘述，Teclistamab屬于最經(jīng)典的雙抗結構，對其CD3臂未做非常明顯的改造或者遮蔽，所以不良反應看起來(lái)較高：三級或四級不良反應發(fā)生率達到了94.5%，最常發(fā)生的就是中性粒細胞減少（64.2%），其次是貧血（37%），未來(lái)先聲的SIM0500針對Teclistamab安全性方面的迭代也是非常值得關(guān)注的方面。

然后再看天廣實(shí)生物披露的MBS314數據：但數據非常早，樣本不算大：4名患者接受治療，中位治療線(xiàn)數為3，第1和第2個(gè)劑量水平（0.03 mg和 0.09 mg）的兩名患者分別達到病情穩定和部分緩解（PR）狀態(tài)。未達到最大耐受劑量。

03 艾伯維的血液瘤布局

艾伯維在血液瘤方面并不缺少布局。

其近年來(lái)較為著(zhù)名的BD是與Genmab關(guān)于Epcoritamab（CD20×CD3，主要適應癥為彌漫性大B細胞瘤）的巨額BD：2020年的deal，BD總額達到了39億美元（預付款便達到了7.5億美元）。如圖所示，其去年已經(jīng)被FDA批準上市。其2024年上半年銷(xiāo)售額已經(jīng)達到了6300萬(wàn)美元，年峰值銷(xiāo)售額為12億美元，進(jìn)入了重磅炸彈的門(mén)檻。

（圖片來(lái)源：insight數據庫）

當然，正如第一部分的圖所示，Epcoritamab是最經(jīng)典的雙抗結構，兩個(gè)對稱(chēng)的臂，這樣設計或許會(huì )導致較為明顯的安全性問(wèn)題，這個(gè)在上文Teclistamab中已經(jīng)有過(guò)敘述。從Epcoritamab的臨床試驗EPCORE NHL-6來(lái)看，CRS發(fā)生率達到了49.7%，當然，大多是1級和二級，三級發(fā)生率為2.5%，是可以接受的。

Epcoritamab之后便是ABBV-383，二者的靶點(diǎn)不同，適應癥也并不同，ABBV-383的靶點(diǎn)是BCMA×CD3，主要攻克的適應癥是MM（多發(fā)性骨髓瘤），如前文所述，ABBV-383在經(jīng)典雙抗的結構上進(jìn)行較大改造，CD3臂的親和力較低，以此來(lái)提高安全性。

ABBV-383的臨床數據參見(jiàn)文獻《A Phase I First-in-Human Study of ABBV-383, a B-Cell Maturation Antigen×CD3 Bispecific T-Cell Redirecting Antibody, in Patients With Relapsed/Refractory Multiple Myeloma》，與強生的同靶點(diǎn)藥物Teclistamab對比來(lái)看，安全性確實(shí)不錯：所有等級的中性粒細胞減少癥發(fā)生率為37%，所有等級的貧血發(fā)生率為29%。

此外，ORR方面也非常不錯：劑量≥40mg時(shí)ORR為達到了68%。

當然，由于這是臨床I期數據，存在多劑量組以及樣本不足的情況，還需要后續臨床試驗的數據來(lái)驗證。目前該管線(xiàn)的臨床三期試驗已經(jīng)完成了首例患者給藥。

在上述的雙抗基礎上，艾伯維再次出手，去選擇雙抗之后有足夠實(shí)力迭代的藥物，從而選擇了先聲藥業(yè)的SIM0500，該次BD便是在此背景下發(fā)生的。

04 國內格局

如上文所述，目前國內與先聲同靶點(diǎn)的三抗為信達的IBI3003和天廣實(shí)生物的MBS314。

信達的IBI3003于2023年10月在clinicaltrial.gov上登記了一項臨床I/II期試驗，開(kāi)始時(shí)間為2024年2月，結束時(shí)間為今年2月，也就是說(shuō)，該三抗馬上將要讀出初步的I期數據。

其招募患者52人，臨床試驗地點(diǎn)為澳洲，從臨床試驗計劃來(lái)看，該藥的研發(fā)基本可以確定是奔著(zhù)出海去的，至于是BD還是自主出海，目前來(lái)看BD的概率較大，并且如果BD的話(huà)，大概率將發(fā)生在臨床I期數據讀出，在療效和安全性預期兌現的前提下。

天廣實(shí)生物的MBS314的臨床數據已經(jīng)在上文敘述，它的亮點(diǎn)在于與輝瑞的合作：去年11月6日，天廣實(shí)與輝瑞就MBS314達成戰略合作，具體金額未見(jiàn)披露。其劑量擴展（Ib/II期）完成要等到2026年2月份，但目前已經(jīng)有了穩定的合作方，至少研發(fā)現金流的緊迫問(wèn)題已經(jīng)不是問(wèn)題了。

結語(yǔ)：正如前文所述，目前該三抗還處于早期的階段，僅天廣實(shí)讀出了早期的小樣本數據。但其為了提高療效，解決耐藥性和提升安全性是的初衷是毋庸置疑的，未來(lái)能否達到理想的效果，就需要之后樣本更大臨床數據的驗證了。

去的我們總認為三抗，四抗遙不可及，但從去年開(kāi)始接二連三的BD使我們將目光轉向這些早期的三抗，四抗分子，多抗的新一代迭代的理想正在慢慢照進(jìn)現實(shí)。