今日，宜聯(lián)生物宣布，公司與阿斯利康建立臨床研究合作，共同探索YL201（靶向B7H3的抗體偶聯(lián)藥物）與度伐利尤單抗 （抗PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑）聯(lián)用，治療多種實(shí)體瘤的潛力。雙方將共同啟動(dòng)一項多中心、開(kāi)放性、I/Ib期研究，旨在評估YL201聯(lián)合度伐利尤單抗在實(shí)體腫瘤患者中的安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)。
這是公司第二次就該藥物與MNC達成臨床合作。2024年10月，公司宣布與安進(jìn)達成全球臨床研究和藥品供應合作協(xié)議；雙方將合作開(kāi)展YL201與靶向DLL3和CD3的雙特異性T細胞銜接蛋白tarlatamab聯(lián)用的臨床試驗，用于聯(lián)合治療廣泛期小細胞肺癌 （ES-SCLC）。根據協(xié)議條款，安進(jìn)將主導該試驗，宜聯(lián)生物將為該聯(lián)合研究提供YL201。
關(guān)于YL201
YL201是一款靶向B7H3的ADC，基于宜聯(lián)生物TMALIN®平臺所開(kāi)發(fā)；該ADC由一種抗B7H3人單克隆抗體通過(guò)蛋白酶可切割連接物與一種新型拓撲異構酶1抑制劑結合。新穎的連接物有效載荷和YL201的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)導致該ADC更親水，此外，偶聯(lián)后抗體的結合特異性、親和力和親和度均不受影響。
臨床前研究顯示，在耐受良好的劑量下，YL201在細胞系和患者來(lái)源的異種移植(CDX和PDX)小鼠模型中都能有效地引起腫瘤消退。猴子體內藥代動(dòng)力學(xué)表明，YL201在循環(huán)中被認為是“高度穩定的”。安全性評估表明，猴子的安全性可接受，無(wú)脫靶毒性。
2023年11月，YL201獲得美國食品和藥物管理局（FDA）授予的孤兒藥資格，用于治療食管癌（EC）。
2024年9月，宜聯(lián)生物在2024年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）上，公布了YL201的積極臨床數據，這是公司首次公布的該藥物的臨床數據，顯示YL201在包括小細胞肺癌、鼻咽癌、野生型非小細胞肺癌在內的多種實(shí)體瘤展示出令人鼓舞的抗腫瘤效果。具體來(lái)看：
• 截至2024年8月9日，在276例存在至少一次基線(xiàn)后腫瘤評估的患者中，客觀(guān)緩解率(ORR)為44.6%，疾病控制率(DCR)為83.7%。
• 在廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC，n=79）隊列中，ORR為68.1%（≥2.0 mg/kg ORR為70.0%），mPFS為6.2個(gè)月（≥2.0 mg/kg mPFS為6.2個(gè)月）。在腦轉移患者中的療效與整體人群可比，ORR為52.2%，mPFS為5.3個(gè)月。
• 在鼻咽癌（NPC，n=75）隊列中，ORR為48.6%（≥2.0 mg/kg ORR為48.6%），mPFS為7.2個(gè)月（≥2.0 mg/kg mPFS為7.2個(gè)月）。在接受過(guò)2線(xiàn)及以上標準治療的患者中，ORR為51.0%，mPFS為7.0個(gè)月，與NPC總體人群相當。
• 在驅動(dòng)基因陰性的非小細胞肺癌（NSCLC，n=68）隊列中，在腺癌和淋巴上皮瘤樣癌（LELC）亞型中的ORR分別為29.2%和60.9%，mPFS分別為未成熟和8.1個(gè)月。
在安全性上，312例總體人群中≥G3 TRAE發(fā)生率為51%，SAE發(fā)生率為28%。最常見(jiàn)的TRAE為血液學(xué)毒性，包括白細胞減少癥（≥G3 29%）、貧血（≥G3 22%）、中性粒細胞減少癥 （≥G3 30%）等；非血液學(xué)TRAE包括食欲減少（≥G3 1%）、惡心（≥G3 1%）等，間質(zhì)性肺炎（ILD）僅有3例報道（1.0%）。
關(guān)于B7-H3 ADC
B7-H3（又稱(chēng)CD276）是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，屬于B7超家族中的一員，在單核細胞和粒細胞及人體正常組織中均無(wú)表達，而在一些樹(shù)突狀細胞、T 細胞、自然殺傷（NK） 細胞和B 細胞上有表達是近年來(lái)新發(fā)現的免疫檢查點(diǎn)。該靶點(diǎn)不僅可通過(guò)抑制免疫系統促成腫瘤細胞的免疫逃逸，還可通過(guò)一些非免疫途徑介導腫瘤的轉移、耐藥、血管生成從而促進(jìn)癌癥進(jìn)展。
研究發(fā)現，B7-H3在非小細胞肺癌、胰腺癌、原發(fā)性肝癌、結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、咽喉癌、黑色素瘤等多種腫瘤組織中有異常大量表達，且在腫瘤微環(huán)境（TME）中的基質(zhì)細胞、纖維原細胞、上皮細胞等表面也有表達，其在腫瘤組織中的過(guò)量表達往往伴隨患者不良預后與較短的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。
據不完全統計，目前在研的B7H3 ADC藥物約四十余種。
關(guān)于PD-(L)1與B7H3 ADC聯(lián)用的探索
近日，中國國家藥監局（NMPA）批準安斯泰來(lái)維恩妥尤單抗（enfortumab vedotin）和默沙東的帕博利珠單抗聯(lián)合用藥的上市申請；其中，維恩妥尤單抗是一款靶向Nectin-4的ADC，帕博利珠單抗是一款抗PD-1單抗。近年來(lái)，PD-1+ADC 聯(lián)合療法在多種腫瘤一線(xiàn)治療中表現十分亮眼，催生了更多PD-(L)1與B7H3 ADC聯(lián)用的探索。
2023年10月，第一三共和默沙東宣布將以首付45億共計220億美金，合作開(kāi)發(fā)三款候選DXd ADC藥物，其中包含靶向B7-H3 ADC藥物ifinatamab deruxtecan (I-DXd)。2024年4月，根據clinical trails網(wǎng)站，I-DXd聯(lián)合羅氏PD-L1抗體Atezolizumab，在小細胞肺癌患者中開(kāi)展1/2期臨床試驗，計劃入組總人數為149例。
除此以外，2024年3月，豪森藥業(yè)登記了一項關(guān)于靶向B7H3的ADC藥物HS-20093和PD-L1抗體Adebrelimab 、EGFR抗體Cetuximab、前列腺去勢藥物恩雜魯胺(Enzalutamide)以及在卡鉑、依托泊苷多種藥物，在多種實(shí)體瘤中開(kāi)展藥物聯(lián)用的一期臨床試驗，計劃入組610例患者。HS-20093的海外授權曾于2023年12月以1.85億美元首付款，最多15.25億美元里程碑付款授于GSK。
除此以外，映恩生物 的靶向PD-L1/B7H3雙抗ADC藥物DB-1419的臨床試驗申請于2024年9月受理，臨床前研究顯示，DB-1419在各類(lèi)腫瘤細胞中均表現了抑制作用，相比于靶向B7H3 ADC藥物，體現出更強的抗腫瘤活性。
關(guān)于宜聯(lián)生物
宜聯(lián)生物成立于2020年7月8日，是一家專(zhuān)注于抗體藥物結合物（ADC）和相關(guān)技術(shù)的創(chuàng )新藥物開(kāi)發(fā)公司。
公司已開(kāi)發(fā)出最新一代具有自主知識產(chǎn)權的Tumor Microenvironment Activable LINker-payload（TMALIN®）新型抗體偶聯(lián)藥平臺技術(shù)，可利用腫瘤微環(huán)境和傳統溶酶體在胞外胞內實(shí)現雙重裂解機制、兼具高水溶性、高均一性、高體內外穩定性以及腫瘤組織富集特性。具體表現為：
• 獨特的酶消化特性，具有在腫瘤微環(huán)境中細胞外溶解的能力，無(wú)論抗體是否具有內吞能力，所形成的ADC仍具有較高的抗腫瘤活性，大大拓寬了抗體的選擇范圍；
• 這種特殊的結構使ADC能夠豐富腫瘤微環(huán)境，增加腫瘤中有效載荷的比例和血液濃度，并具有較高的治療指數；
• 酶消化特性和腫瘤富集特性使有效載荷在腫瘤組織中大大富集，產(chǎn)生較強的旁觀(guān)者效應，在抗原表達低甚至無(wú)抗原表達的腫瘤中產(chǎn)生良好的抗腫瘤作用。
此外，TMALIN技術(shù)形成的ADC具有許多優(yōu)點(diǎn)，已在多個(gè)體內藥效模型與大動(dòng)物毒理評價(jià)實(shí)驗中，展現出相比于現有ADC技術(shù)更寬的藥物治療窗。具體優(yōu)勢包括：
• 它具有極高的全身循環(huán)穩定性，可減少有效載荷在非靶組織中的脫落以及有效載荷在無(wú)靶組織中脫落所引起的“偏離靶”毒性。
• 它具有優(yōu)異的溶解性和優(yōu)異的化學(xué)穩定性，不存在傳統ADC中馬來(lái)酰亞胺連接方式引起的可逆Michael加成反應，可以獲得高均勻度的ADC（DAR=8.0），并實(shí)現定點(diǎn)定量耦合。
• 耦合效率高(≥90%）。
目前，公司已有多款基于該平臺的ADC產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗階段。
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