2024年最大創(chuàng)新藥領(lǐng)域M&A產(chǎn)品Povetacicept亞洲權(quán)益之爭(zhēng)，終于塵埃落定。

（圖源&制表：瞪羚社）

       2025年1月10日，再鼎醫(yī)藥和Vertex（下稱“福泰制藥”）達(dá)成獨(dú)家合作和許可協(xié)議，再鼎醫(yī)藥獲得福泰制藥BAFF/APRIL雙重拮抗劑Povetacicept（下稱“Pove”）在大中華區(qū)（中國內(nèi)地、中國澳臺(tái)地區(qū)）和新加坡開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，福泰制藥將獲得一筆預(yù)付款，后續(xù)有望獲得藥物注冊(cè)的里程碑付款和銷售分成。

       這一次的引進(jìn)，很難不讓人想起來當(dāng)年再鼎醫(yī)藥從Argenx手中引進(jìn)FcRn拮抗劑艾加莫德，自首個(gè)IgA腎病創(chuàng)新藥上市以來，國內(nèi)腎科治療藥物市場(chǎng)正在快速地覺醒，Pove有望在未來快速增長的IgA腎病藥物市場(chǎng)分到一塊巨大的蛋糕。

       拿下福泰制藥Pove的大中華區(qū)權(quán)益，對(duì)再鼎醫(yī)藥在國內(nèi)豐富自免重磅產(chǎn)品布局和加速自免領(lǐng)域商業(yè)化放量，意義重大。

       01爆品溫床：腎科疾病大量未滿足需求

       腎科疾病對(duì)人類健康的威脅正在急劇提升。

       以腎科最大細(xì)分病種為例慢性腎臟?。–KD）為例，大型流行病學(xué)調(diào)查顯示全球CKD患者數(shù)量高達(dá)6.975億（占全球人口9.1%），在中國CKD患者人數(shù)已超過1.2億，占人口比重達(dá)到10.8%，患病率還在逐年遞增。其中有研究表明：國內(nèi)CKD主要病因是原發(fā)性腎小球腎炎，可占到CKD患者比重的58%。而IgA腎病正是全球最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一。

       IgA腎病公認(rèn)致病機(jī)制尚未明確，目前主流較認(rèn)可的理論是四重打擊學(xué)說：起始黏膜感染引起異常的免疫系統(tǒng)激活產(chǎn)生了大量的自身抗體，自身抗體與抗原反應(yīng)形成免疫復(fù)合物（如多聚體IgA），免疫復(fù)合物隨著血液循環(huán)流經(jīng)腎臟在其中沉積，從而激活腎臟局部的免疫系統(tǒng)（如補(bǔ)體系統(tǒng)），造成腎臟炎癥反應(yīng)及損害。

       IgA腎病不僅非良性疾病，而且還是導(dǎo)致終末期腎臟?。‥SRD）包括尿毒癥的重要原因（必須進(jìn)行透析或腎移植）。據(jù)一份IgA腎病患者預(yù)后報(bào)告顯示：雖正接受治療，仍有超1/3患者發(fā)病20年后進(jìn)展至ESRD，近50%的患者在30年內(nèi)發(fā)展為ESRD，高達(dá)20%-40%的患者診出后10-20年內(nèi)發(fā)生腎功能衰竭。目前全球尚未有治愈IgA腎病新藥獲批，這就意味著IgA腎病患者需要長期用藥來延緩疾病進(jìn)程。

       盡管中國近2年剛開始有IgA腎病新藥獲批，但中國大概率是IgA腎病治療藥物潛力最大的市場(chǎng)之一，中國作為全球原發(fā)性腎小球疾病發(fā)病率最高的國家，IgA腎病預(yù)估高達(dá)500萬人，而美國患者數(shù)僅約13萬-15萬人。

       IgA腎病市場(chǎng)的潛力從剛開始商業(yè)化的新藥放量速度就可見一斑，國內(nèi)云頂新耀的耐賦康在2024年上半年便實(shí)現(xiàn)1.673億元（首個(gè)半年銷售），另一款I(lǐng)gA腎病藥物Filspari則在2024年前三季度銷售不斷超出市場(chǎng)預(yù)期（Q3單季度銷售爬至3560萬美元）。另一方面，2023-2024年全球IgA腎病資產(chǎn)重磅M&A交易頻出，5筆交易累計(jì)金額超過114億美元，其中福泰制藥并購Alpine的49億美元就超過了總交易金額的40%。

（圖源&制表：瞪羚社）

       從IgA腎病治療指南出發(fā)，IgA腎病常用治療以支持治療（RASi抑制劑、SGLT2i抑制劑等）、免疫抑制劑治療（糖皮質(zhì)激素等）為主，但這些都不是對(duì)因治療（消除原發(fā)致病因子）。在既往STOP-IgAN研究顯示，使用支持治療聯(lián)合免疫抑制治療也僅能實(shí)現(xiàn)20%的完全臨床緩解；既往TESTING研究結(jié)果顯示，接受糖皮質(zhì)激素的IgA腎病患者，雖然蛋白尿指標(biāo)有所降低，但腎衰風(fēng)險(xiǎn)依然繼續(xù)增加。

       另外傳統(tǒng)方式如全身性糖皮質(zhì)激素治療安全性風(fēng)險(xiǎn)顯著，可能發(fā)生嚴(yán)重感染、心血管及代謝異常、骨質(zhì)疏松及骨壞死等副作用。

       從上不難看出，IgA腎病患者的未滿足臨床需求缺口巨大，大量患者都在等待療效、安全性更好的創(chuàng)新對(duì)因治療藥物。

       長期以來，IgA腎病在臨床上一直缺乏有效的干預(yù)手段。2024年，同樣布局IgA腎病的云頂新耀，憑借耐賦康的快速推進(jìn)，全年市值上漲超過130%，這也讓行業(yè)看到了IgA腎病這一領(lǐng)域當(dāng)前的競(jìng)爭(zhēng)尚處于藍(lán)海階段。如果再鼎能將Pove打造成第二個(gè)“艾加莫德”，無疑會(huì)進(jìn)一步打開市值成長的空間。

       02潛在同類最佳的IgA腎病對(duì)因治療藥物

       再鼎醫(yī)藥/福泰制藥的BAFF/APRIL雙重拮抗劑Pove可能是全球IgA腎病研發(fā)藥物的潛在“最優(yōu)解”。

       前面提到的“四重打擊假說”，第一重是“黏膜感染引起免疫系統(tǒng)中原始B細(xì)胞的類型轉(zhuǎn)化，誘導(dǎo)漿細(xì)胞產(chǎn)生大量糖基化異常的IgA1分子”，那么源頭可能即為B細(xì)胞的異常激活。其中，B細(xì)胞激活因子（BAFF/BLyS），可特異性的刺激B淋巴細(xì)胞增殖、分化和分泌抗體，對(duì)B細(xì)胞的存活和發(fā)育起到重要的調(diào)控作用；以及增殖誘導(dǎo)配體（APRIL），與B細(xì)胞激活因子密切相關(guān)，共同參與調(diào)控B細(xì)胞增殖、遷移和成熟。

       Pove是一款突變TACI-Fc融合蛋白，可以對(duì)BAFF和APRIL產(chǎn)生高效雙重拮抗作用，這意味Pove可以精準(zhǔn)地拮抗BAFF和APRIL的配體，有效阻止致病性IgA的產(chǎn)生，真正實(shí)現(xiàn)從源頭上控制疾病的進(jìn)展。

       眾所周知，靶向生物制劑要實(shí)現(xiàn)療效的最大化，對(duì)靶點(diǎn)的親和力是核心指標(biāo)之一。BAFF-R、TACI、BCMA（弱結(jié)合）分別是BAFF的三個(gè)受體，而APRIL也可以TACI、BCMA（強(qiáng)結(jié)合）和部分細(xì)胞表面的蛋白多糖結(jié)合，Pove則是選擇了對(duì)可溶性TACI受體進(jìn)行改造，公司認(rèn)為TACI的胞外CRD2區(qū)域是結(jié)合BAFF和APRIL的關(guān)鍵區(qū)域，因此僅保留了CRD2區(qū)域，并且融合蛋白的形式大大提升了對(duì)BAFF和APRIL的親和力。

       Pove別出心裁的設(shè)計(jì)，得到了臨床前、臨床早期數(shù)據(jù)的大量正向反饋。

       從已經(jīng)公布的Pove藥力分布數(shù)據(jù)可以看出，其在腎臟、淋巴結(jié)和皮膚中的分布是泰它西普的19倍、7倍和3.4倍，這意味著Pove可能在IgA腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中擁有比泰它西普更好的療效。另外，改造后的Pove對(duì)APRIL的親和力甚至高于APRIL單抗Zigakibart。

       Pove在2024年4月最新公布的1b/2a期數(shù)據(jù)顯示，41例IgA腎病患者每4周皮下注射80或240mg的Pove與具有臨床意義的蛋白尿改善有關(guān)，48周時(shí)8名患者尿蛋白肌酐比（UPCR）較基線降低66%，與此同時(shí)63%患者（5名患者）達(dá)到緩解（UPCR<0.5g/g），腎功能穩(wěn)定（≤eGFR較基線降低25%）且所有患者均在36周或更長時(shí)間（n=4）時(shí)實(shí)現(xiàn)了血尿的消退。

       80mg、240mg兩種劑量的Povetacicept治療都與關(guān)鍵生物標(biāo)志物致病性IgA（Gd-IgA1）的顯著減少有關(guān)，其中80mg劑量在40周時(shí)減少了68.9%，240mg劑量在20周時(shí)減少了78.6%，以及藥物的安全耐受性良好。

       我們可以從真實(shí)世界評(píng)估CKD患者主要指標(biāo)UPCR下降幅度對(duì)比Pove的同賽道競(jìng)品，在非頭對(duì)頭數(shù)據(jù)比較中，Pove用了最短的治療時(shí)間實(shí)現(xiàn)了最大幅度UPCR下降，妥妥同類最佳的胚子。

       當(dāng)然，對(duì)比時(shí)下風(fēng)靡的創(chuàng)新改良型激素療法（布地奈德腸溶膠囊?），Pove呈現(xiàn)出幾個(gè)強(qiáng)大的迭代機(jī)制優(yōu)勢(shì)：1）Pove從源頭解決問題，對(duì)BAFF和APRIL雙重拮抗避免對(duì)B細(xì)胞的異常激活；2）改良激素療法起效慢，最佳療效在12個(gè)月時(shí)達(dá)到48%差異，而Pove在24周時(shí)UPCR就下降45%。并且，改良激素療法治療完成后對(duì)蛋白尿的降低并不持久，2年期治療后腎功能仍在持續(xù)下降；3）Pove的強(qiáng)靶向性使其能夠精準(zhǔn)作用病變部位，減少全身副作用，而改良激素療法往往存在激素相關(guān)副作用（如周圍水腫、高血壓、肌肉痙攣等），這些激素是系統(tǒng)性暴露導(dǎo)致的副作用是全身型的，在過往研究中有9%的停藥率。

       更值得注意的是，Pove作為可溶性受體融合蛋白（TACI-Fc）可高效拮抗BAFF和APRIL的配體，已知BAFF、APRIL與幾種涉及自身反應(yīng)性B細(xì)胞的人類自身免疫性疾病有關(guān)，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS） 、IgA腎病（IgAN）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)等，我們看到福泰制藥對(duì)Pove開展了除IgA腎病外多項(xiàng)自免適應(yīng)癥的探索，其未來有望像Argenx的艾加莫德一樣，成長為一款自免泛適應(yīng)癥的重磅炸彈。

（圖源：福泰制藥2024Q2 PPT）

       目前，福泰制藥已經(jīng)在2024年下半年啟動(dòng)了Pove針對(duì)IgA腎病全球三期臨床，國內(nèi)IgA腎病三期臨床公示則是在2024年11月22日公布（包含在全球三期臨床內(nèi)），國內(nèi)計(jì)劃入組120人，該三期臨床主要終點(diǎn)為治療第36周24小時(shí)UPCR和第104周eGFR下降斜率，預(yù)計(jì)2026年初可能就會(huì)有數(shù)據(jù)讀出，全球申報(bào)上市和商業(yè)化的步伐會(huì)非?？臁?/p>

       再從未來商業(yè)化的角度考慮，Pove可以做到4周注射一次，患者的依從性更佳，而目前常見的自己在家注射的減重藥物都要一周或者兩周一次（體驗(yàn)更佳），并且相比部分按天服用的口服藥物或許更有優(yōu)勢(shì)。

       03自免起勢(shì)，再鼎再打造下一個(gè)“艾加莫德”

       投資者或許都有一個(gè)疑問，福泰制藥為什么不選擇國內(nèi)已經(jīng)有腎科產(chǎn)品商業(yè)化的公司，而是選擇再鼎醫(yī)藥？

       從長線角度分析，目前國內(nèi)市場(chǎng)受到一系列行業(yè)、政策等因素影響，已經(jīng)不可能再現(xiàn)過去2021年以前Biotech重金License in某款海外產(chǎn)品的現(xiàn)象。而國內(nèi)作為IgA腎病發(fā)病率高、患者規(guī)模大的重要國家市場(chǎng)之一，在福泰制藥這類新晉Pharam藥企的角度而言，首付款這種短期收益可能并不是最重要的，更重要是合作伙伴的商業(yè)化能力和長線的銷售分成。

       福泰大概率看到了再鼎醫(yī)藥在中國商業(yè)化艾加莫德的成功。

       前面提到，Pove作為自免泛適應(yīng)癥潛力重磅藥物，與Argenx的艾加莫德有很多相似之處。再鼎醫(yī)藥2021年1月從Argenx引進(jìn)艾加莫德大中華區(qū)權(quán)益，同年12月艾加莫德獲得FDA批準(zhǔn)。在艾加莫德獲批之后，再鼎醫(yī)藥迅速啟動(dòng)橋接臨床工作（2022年4月獲得CDE臨床受理批件），并于2023年9月實(shí)現(xiàn)艾加莫德在國內(nèi)的商業(yè)化，從艾加莫德FDA獲批日起前后花費(fèi)21個(gè)月，速度之快，可以說再鼎醫(yī)藥的執(zhí)行效率可以說是拉滿的。

       眾所周知國內(nèi)自免產(chǎn)品歷來放量速度都不會(huì)很快，在再鼎醫(yī)藥的推動(dòng)下，艾加莫德在2023年、2024Q1、2024Q2和2024Q3分別實(shí)現(xiàn)1001.1萬美元、1320萬美元、2320萬美元和2730萬美元，2024年前三季度的銷售就已經(jīng)接近2023年公司業(yè)績會(huì)給出的7000萬美元全年銷售指引，放量速度遠(yuǎn)超市場(chǎng)預(yù)期。

       再從合作伙伴Argenx的評(píng)價(jià)角度，從今年該公司開展的三次季度業(yè)績電話會(huì)以來，可以從管理層的口徑對(duì)待再鼎醫(yī)藥在中國市場(chǎng)的臨床推進(jìn)速度和商業(yè)化放量速度是非常滿意的，以2024Q2艾加莫德產(chǎn)品收入按地區(qū)劃分口徑看，除美國以外的地區(qū)，日本收入為2000萬美元、像中國供應(yīng)產(chǎn)品收入為1400萬美元，歐洲、中亞和非洲地區(qū)為3500萬美元，顯然亞洲地區(qū)市場(chǎng)放量更快，貢獻(xiàn)更大。

       更為絕妙的是，再鼎醫(yī)藥成功引入Pove，將更大的激發(fā)公司自免商業(yè)化團(tuán)隊(duì)效能。

       艾加莫德在國內(nèi)正在開展狼瘡性腎炎、膜性腎病的二期臨床，這意味著公司不需要再重建一個(gè)腎科商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，現(xiàn)有的艾加莫德的自免商業(yè)化團(tuán)隊(duì)可以直接一起推廣Povetacicept，這樣帶來的好處是：公司的銷售單位人效會(huì)肉眼可見的快速提升，等同于搭建了一個(gè)完備的自免商業(yè)化平臺(tái)，后續(xù)再鼎醫(yī)藥只需要陸續(xù)引進(jìn)更多好的、具有協(xié)同性的創(chuàng)新產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品收入規(guī)?？焖偬嵘N售費(fèi)用增長遞減、凈利潤率提升的“三贏”局面。

       國盛證券在對(duì)再鼎醫(yī)藥創(chuàng)新重磅產(chǎn)品的銷售預(yù)測(cè)梳理中指出，艾加莫德在國內(nèi)的銷售峰值將達(dá)到69.39億（約合9.46億美元），有望成為未來公司第一大商業(yè)化品種。2023年再鼎醫(yī)藥全年凈利潤-3.35億美元，艾加莫德當(dāng)年1001.1萬美元銷售；如今2024年前三季度再鼎醫(yī)藥凈利潤-1.75億美元（艾加莫德6370萬美元銷售），去年同期-2.39億美元，考慮到2024年前三季度收入同比增長44.32%、毛利同比增長41.32%（與收入接近同步增長），而營業(yè)費(fèi)用（含銷售費(fèi)用、研發(fā)費(fèi)用等）同比減少4.04%，這樣的數(shù)據(jù)意味著再鼎醫(yī)藥產(chǎn)品銷售增長的毛利大部分轉(zhuǎn)化成公司的凈利潤。

       測(cè)算艾加莫德的毛利率大約在40%左右，2024年前三季度毛利大約2548萬美元，按照如今的放量勢(shì)頭，疊加未來皮下注射劑型推廣和新適應(yīng)癥的成功增加，預(yù)計(jì)艾加莫德將成為再鼎醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)盈虧平衡甚至盈利的利器。

       而這次福泰制藥Pove大中華區(qū)權(quán)益的引入，將會(huì)是再鼎醫(yī)藥進(jìn)一步強(qiáng)大公司自免產(chǎn)品管線布局的“妙手”，其有很大潛力成為再鼎醫(yī)藥的下一個(gè)“艾加莫德”。

       結(jié)語：我們不得不贊嘆再鼎醫(yī)藥的布局眼光，從電場(chǎng)療法、艾加莫德再到KarXT以及Pove，公司總是能夠以前瞻性的眼光和強(qiáng)大的談判優(yōu)勢(shì)拿下潛力的海外重磅炸彈產(chǎn)品，未來現(xiàn)有重磅炸彈潛力品種快速放量、更多引進(jìn)的潛力管線陸續(xù)商業(yè)化以及部分如DLL3 ADC等自研合作管線兌現(xiàn)成藥性，再鼎醫(yī)藥的盈利時(shí)刻將快速奔向我們，而盈利永遠(yuǎn)不是公司的終點(diǎn)，或許利用自身獨(dú)特的“再鼎模式”成就Pharam才是未來。