2024年最大創(chuàng )新藥領(lǐng)域M&A產(chǎn)品Povetacicept亞洲權益之爭，終于塵埃落定。

（圖源&制表：瞪羚社）

       2025年1月10日，再鼎醫藥和Vertex（下稱(chēng)“福泰制藥”）達成獨家合作和許可協(xié)議，再鼎醫藥獲得福泰制藥BAFF/APRIL雙重拮抗劑Povetacicept（下稱(chēng)“Pove”）在大中華區（中國內地、中國澳臺地區）和新加坡開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益，福泰制藥將獲得一筆預付款，后續有望獲得藥物注冊的里程碑付款和銷(xiāo)售分成。

       這一次的引進(jìn)，很難不讓人想起來(lái)當年再鼎醫藥從Argenx手中引進(jìn)FcRn拮抗劑艾加莫德，自首個(gè)IgA腎病創(chuàng )新藥上市以來(lái)，國內腎科治療藥物市場(chǎng)正在快速地覺(jué)醒，Pove有望在未來(lái)快速增長(cháng)的IgA腎病藥物市場(chǎng)分到一塊巨大的蛋糕。

       拿下福泰制藥Pove的大中華區權益，對再鼎醫藥在國內豐富自免重磅產(chǎn)品布局和加速自免領(lǐng)域商業(yè)化放量，意義重大。

       01爆品溫床：腎科疾病大量未滿(mǎn)足需求

       腎科疾病對人類(lèi)健康的威脅正在急劇提升。

       以腎科最大細分病種為例慢性腎臟病（CKD）為例，大型流行病學(xué)調查顯示全球CKD患者數量高達6.975億（占全球人口9.1%），在中國CKD患者人數已超過(guò)1.2億，占人口比重達到10.8%，患病率還在逐年遞增。其中有研究表明：國內CKD主要病因是原發(fā)性腎小球腎炎，可占到CKD患者比重的58%。而IgA腎病正是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病之一。

       IgA腎病公認致病機制尚未明確，目前主流較認可的理論是四重打擊學(xué)說(shuō)：起始黏膜感染引起異常的免疫系統激活產(chǎn)生了大量的自身抗體，自身抗體與抗原反應形成免疫復合物（如多聚體IgA），免疫復合物隨著(zhù)血液循環(huán)流經(jīng)腎臟在其中沉積，從而激活腎臟局部的免疫系統（如補體系統），造成腎臟炎癥反應及損害。

       IgA腎病不僅非良性疾病，而且還是導致終末期腎臟病（ESRD）包括尿毒癥的重要原因（必須進(jìn)行透析或腎移植）。據一份IgA腎病患者預后報告顯示：雖正接受治療，仍有超1/3患者發(fā)病20年后進(jìn)展至ESRD，近50%的患者在30年內發(fā)展為ESRD，高達20%-40%的患者診出后10-20年內發(fā)生腎功能衰竭。目前全球尚未有治愈IgA腎病新藥獲批，這就意味著(zhù)IgA腎病患者需要長(cháng)期用藥來(lái)延緩疾病進(jìn)程。

       盡管中國近2年剛開(kāi)始有IgA腎病新藥獲批，但中國大概率是IgA腎病治療藥物潛力最大的市場(chǎng)之一，中國作為全球原發(fā)性腎小球疾病發(fā)病率最高的國家，IgA腎病預估高達500萬(wàn)人，而美國患者數僅約13萬(wàn)-15萬(wàn)人。

       IgA腎病市場(chǎng)的潛力從剛開(kāi)始商業(yè)化的新藥放量速度就可見(jiàn)一斑，國內云頂新耀的耐賦康在2024年上半年便實(shí)現1.673億元（首個(gè)半年銷(xiāo)售），另一款I(lǐng)gA腎病藥物Filspari則在2024年前三季度銷(xiāo)售不斷超出市場(chǎng)預期（Q3單季度銷(xiāo)售爬至3560萬(wàn)美元）。另一方面，2023-2024年全球IgA腎病資產(chǎn)重磅M&A交易頻出，5筆交易累計金額超過(guò)114億美元，其中福泰制藥并購Alpine的49億美元就超過(guò)了總交易金額的40%。

（圖源&制表：瞪羚社）

       從IgA腎病治療指南出發(fā)，IgA腎病常用治療以支持治療（RASi抑制劑、SGLT2i抑制劑等）、免疫抑制劑治療（糖皮質(zhì)激素等）為主，但這些都不是對因治療（消除原發(fā)致病因子）。在既往STOP-IgAN研究顯示，使用支持治療聯(lián)合免疫抑制治療也僅能實(shí)現20%的完全臨床緩解；既往TESTING研究結果顯示，接受糖皮質(zhì)激素的IgA腎病患者，雖然蛋白尿指標有所降低，但腎衰風(fēng)險依然繼續增加。

       另外傳統方式如全身性糖皮質(zhì)激素治療安全性風(fēng)險顯著(zhù)，可能發(fā)生嚴重感染、心血管及代謝異常、骨質(zhì)疏松及骨壞死等副作用。

       從上不難看出，IgA腎病患者的未滿(mǎn)足臨床需求缺口巨大，大量患者都在等待療效、安全性更好的創(chuàng )新對因治療藥物。

       長(cháng)期以來(lái)，IgA腎病在臨床上一直缺乏有效的干預手段。2024年，同樣布局IgA腎病的云頂新耀，憑借耐賦康的快速推進(jìn)，全年市值上漲超過(guò)130%，這也讓行業(yè)看到了IgA腎病這一領(lǐng)域當前的競爭尚處于藍海階段。如果再鼎能將Pove打造成第二個(gè)“艾加莫德”，無(wú)疑會(huì )進(jìn)一步打開(kāi)市值成長(cháng)的空間。

       02潛在同類(lèi)最佳的IgA腎病對因治療藥物

       再鼎醫藥/福泰制藥的BAFF/APRIL雙重拮抗劑Pove可能是全球IgA腎病研發(fā)藥物的潛在“最優(yōu)解”。

       前面提到的“四重打擊假說(shuō)”，第一重是“黏膜感染引起免疫系統中原始B細胞的類(lèi)型轉化，誘導漿細胞產(chǎn)生大量糖基化異常的IgA1分子”，那么源頭可能即為B細胞的異常激活。其中，B細胞激活因子（BAFF/BLyS），可特異性的刺激B淋巴細胞增殖、分化和分泌抗體，對B細胞的存活和發(fā)育起到重要的調控作用；以及增殖誘導配體（APRIL），與B細胞激活因子密切相關(guān)，共同參與調控B細胞增殖、遷移和成熟。

       Pove是一款突變TACI-Fc融合蛋白，可以對BAFF和APRIL產(chǎn)生高效雙重拮抗作用，這意味Pove可以精準地拮抗BAFF和APRIL的配體，有效阻止致病性IgA的產(chǎn)生，真正實(shí)現從源頭上控制疾病的進(jìn)展。

       眾所周知，靶向生物制劑要實(shí)現療效的最大化，對靶點(diǎn)的親和力是核心指標之一。BAFF-R、TACI、BCMA（弱結合）分別是BAFF的三個(gè)受體，而APRIL也可以TACI、BCMA（強結合）和部分細胞表面的蛋白多糖結合，Pove則是選擇了對可溶性TACI受體進(jìn)行改造，公司認為T(mén)ACI的胞外CRD2區域是結合BAFF和APRIL的關(guān)鍵區域，因此僅保留了CRD2區域，并且融合蛋白的形式大大提升了對BAFF和APRIL的親和力。

       Pove別出心裁的設計，得到了臨床前、臨床早期數據的大量正向反饋。

       從已經(jīng)公布的Pove藥力分布數據可以看出，其在腎臟、淋巴結和皮膚中的分布是泰它西普的19倍、7倍和3.4倍，這意味著(zhù)Pove可能在IgA腎病、系統性紅斑狼瘡等疾病中擁有比泰它西普更好的療效。另外，改造后的Pove對APRIL的親和力甚至高于A(yíng)PRIL單抗Zigakibart。

       Pove在2024年4月最新公布的1b/2a期數據顯示，41例IgA腎病患者每4周皮下注射80或240mg的Pove與具有臨床意義的蛋白尿改善有關(guān)，48周時(shí)8名患者尿蛋白肌酐比（UPCR）較基線(xiàn)降低66%，與此同時(shí)63%患者（5名患者）達到緩解（UPCR<0.5g/g），腎功能穩定（≤eGFR較基線(xiàn)降低25%）且所有患者均在36周或更長(cháng)時(shí)間（n=4）時(shí)實(shí)現了血尿的消退。

       80mg、240mg兩種劑量的Povetacicept治療都與關(guān)鍵生物標志物致病性IgA（Gd-IgA1）的顯著(zhù)減少有關(guān)，其中80mg劑量在40周時(shí)減少了68.9%，240mg劑量在20周時(shí)減少了78.6%，以及藥物的安全耐受性良好。

       我們可以從真實(shí)世界評估CKD患者主要指標UPCR下降幅度對比Pove的同賽道競品，在非頭對頭數據比較中，Pove用了最短的治療時(shí)間實(shí)現了最大幅度UPCR下降，妥妥同類(lèi)最佳的胚子。

       當然，對比時(shí)下風(fēng)靡的創(chuàng )新改良型激素療法（布地奈德腸溶膠囊?），Pove呈現出幾個(gè)強大的迭代機制優(yōu)勢：1）Pove從源頭解決問(wèn)題，對BAFF和APRIL雙重拮抗避免對B細胞的異常激活；2）改良激素療法起效慢，最佳療效在12個(gè)月時(shí)達到48%差異，而Pove在24周時(shí)UPCR就下降45%。并且，改良激素療法治療完成后對蛋白尿的降低并不持久，2年期治療后腎功能仍在持續下降；3）Pove的強靶向性使其能夠精準作用病變部位，減少全身副作用，而改良激素療法往往存在激素相關(guān)副作用（如周?chē)[、高血壓、肌肉痙攣等），這些激素是系統性暴露導致的副作用是全身型的，在過(guò)往研究中有9%的停藥率。

       更值得注意的是，Pove作為可溶性受體融合蛋白（TACI-Fc）可高效拮抗BAFF和APRIL的配體，已知BAFF、APRIL與幾種涉及自身反應性B細胞的人類(lèi)自身免疫性疾病有關(guān)，包括系統性紅斑狼瘡（SLE）、干燥綜合征（SS） 、IgA腎病（IgAN）和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎(RA)等，我們看到福泰制藥對Pove開(kāi)展了除IgA腎病外多項自免適應癥的探索，其未來(lái)有望像Argenx的艾加莫德一樣，成長(cháng)為一款自免泛適應癥的重磅炸彈。

（圖源：福泰制藥2024Q2 PPT）

       目前，福泰制藥已經(jīng)在2024年下半年啟動(dòng)了Pove針對IgA腎病全球三期臨床，國內IgA腎病三期臨床公示則是在2024年11月22日公布（包含在全球三期臨床內），國內計劃入組120人，該三期臨床主要終點(diǎn)為治療第36周24小時(shí)UPCR和第104周eGFR下降斜率，預計2026年初可能就會(huì )有數據讀出，全球申報上市和商業(yè)化的步伐會(huì )非常快。

       再從未來(lái)商業(yè)化的角度考慮，Pove可以做到4周注射一次，患者的依從性更佳，而目前常見(jiàn)的自己在家注射的減重藥物都要一周或者兩周一次（體驗更佳），并且相比部分按天服用的口服藥物或許更有優(yōu)勢。

       03自免起勢，再鼎再打造下一個(gè)“艾加莫德”

       投資者或許都有一個(gè)疑問(wèn)，福泰制藥為什么不選擇國內已經(jīng)有腎科產(chǎn)品商業(yè)化的公司，而是選擇再鼎醫藥？

       從長(cháng)線(xiàn)角度分析，目前國內市場(chǎng)受到一系列行業(yè)、政策等因素影響，已經(jīng)不可能再現過(guò)去2021年以前Biotech重金License in某款海外產(chǎn)品的現象。而國內作為IgA腎病發(fā)病率高、患者規模大的重要國家市場(chǎng)之一，在福泰制藥這類(lèi)新晉Pharam藥企的角度而言，首付款這種短期收益可能并不是最重要的，更重要是合作伙伴的商業(yè)化能力和長(cháng)線(xiàn)的銷(xiāo)售分成。

       福泰大概率看到了再鼎醫藥在中國商業(yè)化艾加莫德的成功。

       前面提到，Pove作為自免泛適應癥潛力重磅藥物，與Argenx的艾加莫德有很多相似之處。再鼎醫藥2021年1月從Argenx引進(jìn)艾加莫德大中華區權益，同年12月艾加莫德獲得FDA批準。在艾加莫德獲批之后，再鼎醫藥迅速啟動(dòng)橋接臨床工作（2022年4月獲得CDE臨床受理批件），并于2023年9月實(shí)現艾加莫德在國內的商業(yè)化，從艾加莫德FDA獲批日起前后花費21個(gè)月，速度之快，可以說(shuō)再鼎醫藥的執行效率可以說(shuō)是拉滿(mǎn)的。

       眾所周知國內自免產(chǎn)品歷來(lái)放量速度都不會(huì )很快，在再鼎醫藥的推動(dòng)下，艾加莫德在2023年、2024Q1、2024Q2和2024Q3分別實(shí)現1001.1萬(wàn)美元、1320萬(wàn)美元、2320萬(wàn)美元和2730萬(wàn)美元，2024年前三季度的銷(xiāo)售就已經(jīng)接近2023年公司業(yè)績(jì)會(huì )給出的7000萬(wàn)美元全年銷(xiāo)售指引，放量速度遠超市場(chǎng)預期。

       再從合作伙伴Argenx的評價(jià)角度，從今年該公司開(kāi)展的三次季度業(yè)績(jì)電話(huà)會(huì )以來(lái)，可以從管理層的口徑對待再鼎醫藥在中國市場(chǎng)的臨床推進(jìn)速度和商業(yè)化放量速度是非常滿(mǎn)意的，以2024Q2艾加莫德產(chǎn)品收入按地區劃分口徑看，除美國以外的地區，日本收入為2000萬(wàn)美元、像中國供應產(chǎn)品收入為1400萬(wàn)美元，歐洲、中亞和非洲地區為3500萬(wàn)美元，顯然亞洲地區市場(chǎng)放量更快，貢獻更大。

       更為絕妙的是，再鼎醫藥成功引入Pove，將更大的激發(fā)公司自免商業(yè)化團隊效能。

       艾加莫德在國內正在開(kāi)展狼瘡性腎炎、膜性腎病的二期臨床，這意味著(zhù)公司不需要再重建一個(gè)腎科商業(yè)化團隊，現有的艾加莫德的自免商業(yè)化團隊可以直接一起推廣Povetacicept，這樣帶來(lái)的好處是：公司的銷(xiāo)售單位人效會(huì )肉眼可見(jiàn)的快速提升，等同于搭建了一個(gè)完備的自免商業(yè)化平臺，后續再鼎醫藥只需要陸續引進(jìn)更多好的、具有協(xié)同性的創(chuàng )新產(chǎn)品，實(shí)現產(chǎn)品收入規模快速提升、銷(xiāo)售費用增長(cháng)遞減、凈利潤率提升的“三贏(yíng)”局面。

       國盛證券在對再鼎醫藥創(chuàng )新重磅產(chǎn)品的銷(xiāo)售預測梳理中指出，艾加莫德在國內的銷(xiāo)售峰值將達到69.39億（約合9.46億美元），有望成為未來(lái)公司第一大商業(yè)化品種。2023年再鼎醫藥全年凈利潤-3.35億美元，艾加莫德當年1001.1萬(wàn)美元銷(xiāo)售；如今2024年前三季度再鼎醫藥凈利潤-1.75億美元（艾加莫德6370萬(wàn)美元銷(xiāo)售），去年同期-2.39億美元，考慮到2024年前三季度收入同比增長(cháng)44.32%、毛利同比增長(cháng)41.32%（與收入接近同步增長(cháng)），而營(yíng)業(yè)費用（含銷(xiāo)售費用、研發(fā)費用等）同比減少4.04%，這樣的數據意味著(zhù)再鼎醫藥產(chǎn)品銷(xiāo)售增長(cháng)的毛利大部分轉化成公司的凈利潤。

       測算艾加莫德的毛利率大約在40%左右，2024年前三季度毛利大約2548萬(wàn)美元，按照如今的放量勢頭，疊加未來(lái)皮下注射劑型推廣和新適應癥的成功增加，預計艾加莫德將成為再鼎醫藥實(shí)現盈虧平衡甚至盈利的利器。

       而這次福泰制藥Pove大中華區權益的引入，將會(huì )是再鼎醫藥進(jìn)一步強大公司自免產(chǎn)品管線(xiàn)布局的“妙手”，其有很大潛力成為再鼎醫藥的下一個(gè)“艾加莫德”。

       結語(yǔ)：我們不得不贊嘆再鼎醫藥的布局眼光，從電場(chǎng)療法、艾加莫德再到KarXT以及Pove，公司總是能夠以前瞻性的眼光和強大的談判優(yōu)勢拿下潛力的海外重磅炸彈產(chǎn)品，未來(lái)現有重磅炸彈潛力品種快速放量、更多引進(jìn)的潛力管線(xiàn)陸續商業(yè)化以及部分如DLL3 ADC等自研合作管線(xiàn)兌現成藥性，再鼎醫藥的盈利時(shí)刻將快速奔向我們，而盈利永遠不是公司的終點(diǎn)，或許利用自身獨特的“再鼎模式”成就Pharam才是未來(lái)。