近日，吉利德與LEO Pharma（“利奧制藥”）宣布達成戰(zhàn)略合作伙伴關系，共同開發(fā)和商業(yè)化一款臨床前小分子STAT6（信號轉(zhuǎn)導和轉(zhuǎn)錄激活因子 6）抑制劑，用于治療各種炎癥疾病。吉利德?lián)碛性谌蚍秶鷥?nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化口服 STAT6 抑制劑的權利；LEO Pharma將領導STAT6抑制劑潛在局部外用制劑的開發(fā)。
根據(jù)協(xié)議條款，LEO Pharma 有望獲得高達 17 億美元的總付款，包括 2.5 億美元的預付款，以及高個位數(shù)到中十位數(shù)不等的分級特許權使用費。吉利德可能會獲得STAT6局部外用制劑產(chǎn)品銷售高個位數(shù)到中十位數(shù)不等的分級特許權使用費。
上個月底，強生宣布Kaken Pharmaceutical簽訂了一項獨家許可協(xié)議，獲得在全球開發(fā)、制造和商業(yè)化用于自身免疫性和過敏性疾病藥物KP-723的權利。
關于STAT6抑制劑
STAT 家族目前共發(fā)現(xiàn) 7 種蛋白，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4 及STAT5a、STAT5b、STAT6，所有基因定位于不同的染色體上，但共享1個保守序列結(jié)構。STAT6作為JAK/STAT 信號通路上的關鍵分子，在維持通路運行和基因表達方面發(fā)揮重要的功能，其中，STAT6 的活化主要由IL-4 和IL-13誘導，在保守的酪氨酸（Y）-641 中被JAK 激酶磷酸化后刺激靶基因轉(zhuǎn)錄。
STAT6 參與的信號通路與多種疾病有關，在一些淋巴瘤，如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL），STAT6 亦可由IL13-IL13受體自分泌反饋環(huán)激活；另有研究指出，在主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL)中發(fā)現(xiàn)細胞抑制因子信號轉(zhuǎn)導1（SOCS1）基因突變，SOCS1 通過控制JAK2的活性和降解而影響STAT6 的激活。除此以外，作為一種關鍵的節(jié)點轉(zhuǎn)錄因子，STAT6選擇性介導IL-4和IL-13的下游信號，為2型炎癥性疾病（如特應性皮炎、哮喘和 COPD 等）開發(fā)提供了可能。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前在研的STAT6藥物約十余種。其中，進展最為靠前的為Kymera開發(fā)的強效、選擇性、口服給藥的STAT6 PROTAC產(chǎn)品KT-621，目前已進入臨床，預計將于2025年讀出I期數(shù)據(jù)。
除強生、吉利德達成的合作外，2023年7月，賽諾菲曾與Recludix Pharma公司達成戰(zhàn)略合作，共同開發(fā)一款口服小分子STAT6抑制劑并將其商業(yè)化，用于治療免疫和炎癥疾病患者；根據(jù)協(xié)議條款，Recludix獲得1.25億美元的近期付款，以及超過12億美元的潛在開發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑和未來產(chǎn)品售高達兩位數(shù)的特許權使用費。
早在2020年1月，賽諾菲還與Nurix Therapeutics達成了一項多年合作協(xié)議，Nurix將使用其專有的藥物發(fā)現(xiàn)平臺DELigase （該平臺整合了其DNA編碼庫[DEL]和E3連接酶組合），旨在創(chuàng)造誘導特定藥物靶點降解的3款小分子；簽署協(xié)議時，賽諾菲預付了5500萬美元，一年后又支付了2200萬美元以擴大合作范圍。根據(jù)協(xié)議，Nurix仍有資格獲得總額高達25億美元的潛在未來里程碑以及未來產(chǎn)品的特許權使用費。2024年4月，Nurix和賽諾菲已同意延長STAT6項目的研究期限，目標是在延長期限的第一年提名一個候選開發(fā)項目。
關于炎癥性疾病的靶點開發(fā)
免疫介導的炎癥性疾病(IMID)是一組常見的、臨床多樣化的疾病，包括類風濕性關節(jié)炎(RA)、脊柱關節(jié)炎(SpA)、結(jié)締組織疾病、皮膚炎癥性疾?。òㄣy屑病和特應性皮炎）、炎癥性腸病(IBD)、哮喘和自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化癥。
1948年首次使用可的松治療RA是IMID治療史上最重要的進展之一。在20世紀下半葉，迅速發(fā)展的制藥工業(yè)使幾種常規(guī)免疫抑制劑得以實現(xiàn)化學合成，如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。隨后的研究證實了幾種免疫靶點的臨床相關性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴細胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受體、細胞表面標記物如CD20和CD52、共刺激分子如細CTLA-4和PD-1，以及信號通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治療和免疫治療獲得了監(jiān)管部門的批準。
近年來，除上述靶點外，還有多款靶點在炎癥性疾病領域的研發(fā)十分火熱；除STAT6外，還包括：
TSLP：是一種與IL-7互為遠距離旁系同源的，歸屬于短鏈四α螺旋束Ⅰ型IL-2家族的多效細胞因子。該靶點，最初與多種過敏性疾病，如特應性皮炎、支氣管哮喘、嗜酸性粒細胞食管炎有關。Nature Reviews等文獻數(shù)據(jù)顯示，TSLP還與慢性炎癥性疾?。ㄈ缏宰枞苑尾『腿槊訛a）和自身免疫性疾?。ㄈ缗Ｆぐ_、類風濕性關節(jié)炎）有關。
MASP-2：MASP-2是補體系統(tǒng)凝集素途徑的效應酶，能夠裂解C2和C4，能夠激活補體系統(tǒng)，介導炎癥性疾病的進程，抑制MASP-2可以緩解多種炎癥性疾病或罕見病的進程，其中包括IgA腎病。
IL-4Rα：IL-4Rα作為2型炎癥通路中I型受體和II型受體的關鍵組成部分，阻斷IL-4Rα可同時阻斷兩個2型免疫反應的強效調(diào)節(jié)因子——IL-4和IL-13，通過I型受體和II型受體發(fā)揮作用，阻斷Th2炎癥的中樞通路，實現(xiàn)“雙靶點”的作用機制。
關于利奧制藥
LEO Pharma 是一家全球性公司，致力于通過創(chuàng)新提高護理標準，造福皮膚病患者。公司總部位于丹麥，于2009年決定深耕中國，成立了上海勵奧醫(yī)藥咨詢有限公司；落地中國15年間，公司推出了眾多創(chuàng)新產(chǎn)品，專注于銀屑病、特應性皮炎和皮膚感染3個疾病領域。
關于吉利德在炎癥疾病的布局
吉利德是一家以抗病毒藥物聞名于世的跨國藥企，在很長一段時間里，憑借用于治療丙肝、乙肝、艾滋病的重磅藥物奪得抗病毒霸主之位。
近年來，公司在炎癥疾病領域的布局十分踴躍；早前，吉利德通過布局JAK抑制劑，特別是和Galapagos聯(lián)合開發(fā)的非戈替尼（Filgotinib）最受關注，目前已獲批潰瘍性結(jié)腸炎、類風濕性關節(jié)炎的治療。
2023年5月，吉利德宣布收購私營生物技術公司XinThera的所有流通股，得到了腫瘤學PARP1小分子抑制劑和炎癥/免疫學MK2小分子抑制劑的早期管線資產(chǎn)。5月15日，吉利德又將此前與Arcus達成的腫瘤學研究合作擴大至炎癥領域。
未來，吉利德能否在抗炎領域打造業(yè)績的第二增長曲線，敬請期待。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
