Nature子刊：鄧宏魁團隊開(kāi)發(fā)快速化學(xué)重編程系統，最快10天誘導生成人類(lèi)多能干細胞

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來(lái)源：生物世界

2025-01-09

多能干細胞具有無(wú)限自我更新和分化為生物體所有功能細胞類(lèi)型的能力，是再生醫學(xué)領(lǐng)域最關(guān)鍵的“種子細胞”。如何在體外誘導獲得人多能干細胞一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的重要問(wèn)題。

化學(xué)重編程技術(shù)利用化學(xué)小分子組合有效調控細胞命運，可以逆轉已分化的體細胞為多能干細胞，為人多能干細胞的制備提供了全新的策略。相較于傳統過(guò)表達轉錄因子的重編程策略，化學(xué)重編程技術(shù)具有突出的優(yōu)勢。化學(xué)小分子可以通過(guò)直接靶向信號通路和表觀(guān)遺傳因子，以更簡(jiǎn)單、靈活、可控的方式調控細胞命運，同時(shí)還可有效規避傳統轉基因策略潛在的安全風(fēng)險。此外，化學(xué)小分子還具有易于大規模合成和標準化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。化學(xué)重編程技術(shù)為進(jìn)一步實(shí)現再生醫學(xué)個(gè)性化臨床應用提供更多可能性。

2025年1月3日，北京大學(xué)、昌平實(shí)驗室、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心鄧宏魁課題組與北京大學(xué)關(guān)景洋課題組合作，在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上發(fā)表了題為：A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells 的研究論文。

該研究發(fā)現了化學(xué)重編程體系的關(guān)鍵表觀(guān)遺傳障礙，進(jìn)一步升級了快速化學(xué)重編程體系，實(shí)現最短 10 天即可將人成體細胞誘導為多能干細胞。

A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells

鄧宏魁團隊多年來(lái)一直致力于化學(xué)重編程調控細胞命運的研究。2013 年，該團隊首次報道僅使用化學(xué)小分子將小鼠體細胞重編程為多能干細胞（Chemically induced pluripotent stem cells，CiPS細胞），開(kāi)創(chuàng )了一條全新的體細胞重編程路徑（Science, 2013；Cell, 2015; Cell Stem Cell, 2018）。2022 年，該團隊首次建立了利用化學(xué)小分子誘導人體細胞重編程為多能干細胞（人CiPS細胞）的技術(shù)體系，為人類(lèi)多能干細胞的制備提供了全新途徑（Nature, 2022）。在此基礎上，2023 年對化學(xué)重編程技術(shù)進(jìn)行了首次升級，在誘導效率和誘導時(shí)間方面進(jìn)行了優(yōu)化，同時(shí)建立了滿(mǎn)足臨床應用需求的人體細胞化學(xué)重編程體系（Cell Stem Cell，2023）。

近期，該團隊報道了利用人 CiPS 細胞制備的胰島細胞移植治療 1 型糖尿病的臨床研究，患者在移植后初步實(shí)現了 1 型糖尿病的功能性治愈（Cell, 2024; Nature Medicine, 2022; Nature Metabolism, 2023）。這一系列研究成果表明了化學(xué)重編程技術(shù)在再生醫學(xué)領(lǐng)域治療重大疾病方面的重要應用價(jià)值。

化學(xué)誘導人多能干細胞的應用前景

盡管人體細胞化學(xué)重編程技術(shù)已經(jīng)展現了在再生醫學(xué)應用中的巨大潛力，現有的方法在不同個(gè)體來(lái)源的人體細胞誘導獲得 CiPS 細胞的效率上仍存在較明顯的差異，部分個(gè)體來(lái)源細胞的重編程效率較低，且實(shí)現高效誘導的時(shí)間相對也還較長(cháng)。建立更快速、普適性更高的化學(xué)重編程方法將極大促進(jìn)人 CiPS 細胞在再生醫學(xué)領(lǐng)域的應用。

在這項最新研究中，鄧宏魁團隊通過(guò)對不同個(gè)體來(lái)源的體細胞進(jìn)行對比分析，發(fā)現組蛋白修飾相關(guān)酶 KAT3A/B 和 KAT6A 在難誘導的細胞系中富集表達，對維持細胞身份至關(guān)重要。通過(guò)對這些靶點(diǎn)的進(jìn)一步調控，成功建立了新的快速人體細胞化學(xué)重編程體系，有效解決了人 CiPS 細胞在誘導時(shí)長(cháng)和普適性方面的不足。

基于上述發(fā)現建立的快速化學(xué)重編程體系，將高效誘導人 CiPS 細胞所需時(shí)間從 30 天縮短至 16 天以?xún)龋疃虄H需 10 天即可完成誘導。該方法在不同遺傳背景、不同年齡的 15 名個(gè)體來(lái)源的體細胞上進(jìn)行了測試，均實(shí)現了 CiPS 細胞的高效誘導，誘導效率最高可達 38%。對于此前重編程效率低的供者細胞，利用該快速化學(xué)重編程體系可以將 16 天內的重編程效率提高 20 倍以上，成功將原先較難誘導的人體細胞高效誘導為人 CiPS 細胞，大大提升了化學(xué)重編程技術(shù)應用于不同個(gè)體的普適性。

建立快速化學(xué)重編程體系誘導人CiPS細胞

在此基礎上，研究團隊還深入解析了通過(guò)調控 KAT3A/B 和 KAT6A 顯著(zhù)增強化學(xué)重編程效率的機制。通過(guò)基因表達譜和組蛋白修飾譜的系統分析發(fā)現，重編程早期抑制 KAT3A/B 和 KAT6A 會(huì )加速體細胞相關(guān)基因的關(guān)閉。更重要的是，該處理還會(huì )導致下一個(gè)階段需要激活的基因的增強子區域表觀(guān)修飾處于更加待激活的狀態(tài)。這種表觀(guān)修飾的變化促使這些基因在下一個(gè)階段可以迅速激活轉錄，從而縮短了誘導時(shí)間。通過(guò)單細胞RNA測序分析進(jìn)一步驗證了，抑制 KAT3A/B 和 KAT6A 可以更快速地打破體細胞基因程序，并抑制了原先體系異常激活的基因，這些變化也促進(jìn)了下一個(gè)階段關(guān)鍵基因快速激活。

快速化學(xué)重編程體系加速表觀(guān)遺傳修飾的變化

總的來(lái)說(shuō)，快速化學(xué)重編程在表觀(guān)上促進(jìn)了關(guān)鍵基因的啟動(dòng)，并抑制了異常激活基因的表達，這種表觀(guān)基因組切換的方式令小分子誘導細胞命運轉變更直接、普適，并顯著(zhù)加快了化學(xué)重編程的速度。

這項研究進(jìn)一步完善了化學(xué)重編程技術(shù)制備人多能干細胞的方法，為后續應用于再生醫學(xué)領(lǐng)域提供了更加快速高效穩定的底層技術(shù)體系。這一快速化學(xué)重編程體系將極大促進(jìn)人多能干細胞在再生醫學(xué)領(lǐng)域的廣泛應用，為臨床治療和個(gè)性化醫療提供更多可能性。

Nature Chemical Biology 期刊還配發(fā)了來(lái)自中國科學(xué)院廣州生物醫藥與健康研究院陳捷凱研究員的的新聞與觀(guān)點(diǎn)文章：A speedy cocktail。

文章指出，利用化學(xué)小分子技術(shù)對體細胞進(jìn)行重編程獲得人誘導多能干細胞（人CiPS細胞）是一種很有前途的再生醫學(xué)方法。鄧宏魁團隊的這項研究揭示了一種新的化學(xué)“雞尾酒”，可通過(guò)表觀(guān)基因組重塑加速重編程。

A speedy cocktail