乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥，據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）的最新評估數據，2022年全世界女性乳腺癌新增 231 萬(wàn)例，新增死亡病例 67 萬(wàn)例。
雌激素受體（ER 或 ERα）是一種核激素受體，驅動(dòng)著(zhù)大多數乳腺癌的發(fā)生，其內在無(wú)序的 N 端轉錄激活結構域（NTD）內的第 118 位絲氨酸通常會(huì )因磷酸化修飾（pSer118）而被激活。這種修飾會(huì )是雌激素非依賴(lài)性雌激素受體功能得以實(shí)現，靶向該結構域的激酶抑制劑正在進(jìn)行臨床試驗，然而，這種磷酸化修飾驅動(dòng)激活的機制，目前仍不清楚。
2025年1月8日，凱斯西儲大學(xué)醫學(xué)院楊泗春團隊在 Nature 期刊發(fā)表了題為：The sequence–structure–function relationship of intrinsic ERα disorder 的研究論文。
該研究揭示了雌激素受體內在無(wú)序的序列-結構-功能關(guān)系，為靶向雌激素受體的乳腺癌藥物開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新方向。
乳腺癌是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因，其主要類(lèi)型為雌激素受體陽(yáng)性（ER+）。
雌激素受體（ER）第 118 位絲氨酸的磷酸化修飾（pSer118）由 MAPK2 或 CDK7 引起，可使雌激素受體在無(wú)配體的情況下被激活。盡管靶向這種磷酸化的 CDK7 抑制劑在臨床試驗中已顯示出治療前景，但磷酸化驅動(dòng)激活的機制基礎，目前仍不清楚。
在這項研究中，研究團隊發(fā)現，pSer118 通過(guò)破壞富含芳香族氨基酸簇之間的疏水相互作用來(lái)驅動(dòng)構象變化，展示了疏水性突變如何恢復雌激素受體介導的轉錄。
雌激素受體通過(guò)兩個(gè)不同的結構域發(fā)揮作用：一個(gè)為內在無(wú)序的 N 端轉錄激活結構域（NTD），另一個(gè)為結構折疊的 C 端配體結合結構域（LBD）。雖然抗雌激素藥物以 LBD 為靶點(diǎn)，但持續的 pSer118 可維持雌激素受體活性。這種耐藥機制促進(jìn)了 CDK7 抑制劑的開(kāi)發(fā)，然而，與直接的雄激素受體 NTD 抑制劑不同，目前的 CDK7 抑制劑間接影響 ER-NTD。
目前的結構生物學(xué)技術(shù)，例如冷凍電鏡和 AlphaFold 等計算工具，都不能有效地表征這些紊亂的結構域，有限的生物物理數據限制了我們對磷酸化觸發(fā)激活的理解。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)將小角 X 射線(xiàn)散射和核磁共振光譜學(xué)與功能研究相結合，發(fā)現 pSer118 化會(huì )引發(fā)無(wú)序結構域的意外擴展，并破壞兩個(gè)富含芳香族氨基酸區域之間的特定疏水簇集。也就是說(shuō)，pSer118 通過(guò)破壞特異性疏水作用而不是靜電作用，來(lái)調控雌激素受體活性，模擬這種破壞的突變可恢復因 S118A 磷酸化缺陷突變而受損的雌激素受體轉錄活性、靶基因表達和細胞生長(cháng)。
總的來(lái)說(shuō)，這些由疏水相互作用驅動(dòng)的發(fā)現，超越了傳統認為的蛋白質(zhì)磷酸化主要通過(guò)靜電作用的調控模型，為內在無(wú)序蛋白質(zhì)提供了機制上的見(jiàn)解，并對其他核受體具有重要意義。這種內在序列-結構-功能關(guān)系有助于我們理解雌激素受體的內在無(wú)序性，這對于開(kāi)發(fā)有針對性的乳腺癌療法至關(guān)重要。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08400-1
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