百利天恒與BMS關(guān)于EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1的84億美元交易，至今國內仍未有BD交易的首付款能夠超越，但新的同靶點(diǎn)管線(xiàn)交易開(kāi)始浮現。

       1月7日，又一個(gè)EGFR/HER3雙抗ADC成功出海，映恩生物與Avenzo Therapeutics達成合作，映恩生物將其臨床前EGFR/HER3雙抗ADC管線(xiàn)DB-1418的全球權益（除大中華區外）授予Avenzo，獲得5000萬(wàn)美元預付款、最高約11.5億美元的開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)里程碑付款及未來(lái)的地區銷(xiāo)售分成。

       雖然相對BL-B01D1的交易，DB-1418更早期且規模更小，但架不住Avenzo Therapeutics的創(chuàng )始人Countouriotis博士在接受采訪(fǎng)時(shí)語(yǔ)出驚人：“在看到百利天恒與BMS的BL-B01D1之后，我們立即看到了該資產(chǎn)中的漏洞，它特別與安全性有關(guān)，另外我們基于擁有的DB-1418資產(chǎn)臨床前數據，我們認為它可以是同類(lèi)產(chǎn)品中最 好的。”

       這番言論，不僅讓市場(chǎng)投資者對映恩生物的DB-1418有更多好奇的同時(shí)，也引起了市場(chǎng)投資者對百利天恒BL-B01D1安全性的探討和關(guān)注。

       所謂的漏洞，在哪里？

       百利天恒的BL-B01D1是一款可靶向EGFR和HER3的四價(jià)雙特異性ADC，抗體使用的是公司主研發(fā)EGFR/HER3抗體SI-B001（相比大多競品特殊之處在于HER3親和力低于EGFR，即僅在靶向結合EGFR以后才能有效結合HER3），采用全半胱氨酸偶聯(lián)連接，有效載荷是喜樹(shù)堿衍生物ED04，DAR為8，具備旁觀(guān)者效應。

（圖源：建投醫藥）

       考量BL-B01D1的安全性，可以從該分子已有的一期臨床數據進(jìn)行探討，該臨床入組了195名實(shí)體瘤患者，包括非小細胞肺癌、鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌等多種實(shí)體瘤類(lèi)型。

       在Lancet Oncol期刊發(fā)表的該一期研究顯示，195名患者中發(fā)生TRAEs（治療相關(guān)的不良事件）的患者有189例，≥3級TRAE發(fā)生率為71%（139例），其中最常見(jiàn)的TRAE為中性粒細胞減少（47%）、貧血（39%）、白細胞減少（39%）和血小板減少（32%）等，可以看出主要是血液毒性。另外，嚴重不良事件（SAE）發(fā)生率為36%，有27%患者因為T(mén)RAEs導致減少劑量，并且有3例患者因TRAEs導致死亡（肺炎、感染性休克和骨髓抑制）。

       事實(shí)上，如果單從≥3級TRAE發(fā)生率這一關(guān)鍵安全性指標來(lái)說(shuō)，BL-B01D1的副作用率似乎有點(diǎn)“太高”了。橫向非頭對頭對比一些競品（基線(xiàn)不同，僅作參考），比如第一三共的HER3-DXd在225名EGFR-TKI和含鉑化療經(jīng)治后的NSCLC患者中≥3級TRAE發(fā)生率約45.3%，恒瑞醫藥HER3 ADC藥物SHR-A2009在治療103例EGFR突變的NSCLC患者的一期臨床中≥3級TRAE發(fā)生率為56.3%。

       以及BL-B01D1在血液毒性這方面，在白細胞減少、血小板減少、中性粒細胞減少等≥3級TRAE發(fā)生率也較高，即便是非頭對頭橫向對比大家認為“很毒”的Enhertu，血液學(xué)毒性相關(guān)的≥3級TRAE發(fā)生率比例也比Enhertu要高。

（圖源：生醫Sama）

       從BL-B01D1副作用種類(lèi)來(lái)分析，除了主要的血液毒性外，大家關(guān)注的EGFR on-target相關(guān)毒性并不高，對應AE發(fā)生率較低均為1-2級，如皮疹13%、腹瀉17%、惡心33%，這可能也是BL-B01D1的抗體特殊設計帶來(lái)的結果（過(guò)去同類(lèi)雙抗一般通過(guò)降低對EGFR親和力進(jìn)而減少靶點(diǎn)相關(guān)AE）又或者劑量沒(méi)爬上去的結果（2.5mpk D1D8 Q3W）。

       血液學(xué)毒性層面不太好過(guò)多去探究，畢竟百利天恒毒素用的是甲基化DXd，過(guò)去第一三共“X”-DXd系列分子均采用喜樹(shù)堿類(lèi)拓撲異構酶抑制劑，該類(lèi)藥物可導致DNA雙鏈斷裂導致快速增殖細胞的凋亡，然而此類(lèi)細胞毒作用可能會(huì )引發(fā)血液學(xué)毒性，可以發(fā)現這個(gè)系列的分子血液毒性均不低，同樣恒瑞醫藥的喜樹(shù)堿衍生物ADC也同樣出現該現象。

       在探析安全性的同時(shí)，當然百利天恒BL-B01D1能夠獲得BMS青睞也具備其閃光點(diǎn)，其無(wú)論是在TKI耐藥EGFR突變NSCLC患者還是EGFR野生型NSCLC患者治療中都展現出了卓越的療效潛力，同時(shí)公司在進(jìn)行多個(gè)實(shí)體瘤的臨床，有著(zhù)泛瘤種重磅藥物潛力。未來(lái)其在安全性上的疑問(wèn)，是否會(huì )影響其未來(lái)往更前線(xiàn)治療推進(jìn)，值得觀(guān)察。

       DB-1418雙抗ADC的特別之處

       以Avenzo創(chuàng )始人Countouriotis博士的口徑，映恩生物的DB-1418資產(chǎn)似乎在講BL-B01D1的“Me better”甚至賽道“Best in class”的故事，我們不妨看看該藥物設計有何特殊之處。

       不過(guò)有意思的是，DB-1418作為HER3/EGFR雙抗ADC，其采用“1+1”形式的分子設計（兩個(gè)結合位點(diǎn)，每個(gè)靶點(diǎn)各一個(gè)），Linker為可裂解連接子，毒素采用拓撲異構酶I抑制劑有效載荷P1021，DAR為6。

（圖源：映恩生物招股書(shū)）

       從結構對比來(lái)看，兩者已公開(kāi)信息中最大差異在于抗體的結構設計和DAR值，百利天恒BL-B01D1采用“2+2”四價(jià)設計（兩個(gè)結合位點(diǎn)、每個(gè)靶點(diǎn)各兩組），DAR為8。

       尤其在抗體設計上，映恩生物在招股書(shū)中明確指出：與采用“2+2”設計的BsADC相比，DB-1418在EGFR耐藥或EGFR低模型中亦展現出更佳療效，可覆蓋目前未接受充分治療的廣泛患者群體。

       另外，招股書(shū)中也提到DB-1418在臨床研究中，針對以EGFR為主導的治療顯示出更強的療效，且克服耐藥性能力更強。

       臨床前數據顯示，在NCI-H1975（EGFR L858R/T790M）腫瘤耐藥細胞模型中，相比2+2設計的HER3/EGFR雙抗，DB-1418的抗體憑借“1+1”形式的分子設計對同時(shí)表達EGFR及HER3腫瘤細胞的結合親和力更高，并且內吞性更好，這在招股書(shū)中被列為關(guān)鍵優(yōu)勢。

       同時(shí)招股書(shū)也提到了臨床前在NCI-H1975模型的數據，DB-1418相比HER3?ADC顯著(zhù)提升了抑制腫瘤效果，且HER3?ADC聯(lián)合奧希替尼的治療才能媲美DB-1418的療效。

       綜上公開(kāi)信息，DB-1418主要通過(guò)對抗體設計的差異化，大大提升了分子靶向親和力和降低了分子可能導致的安全性風(fēng)險，我們或許可以通過(guò)公司在后續臨床一期的劑量爬坡設計和安全性結果來(lái)驗證這些差異化的可行性。

       2025年趨勢：海外風(fēng)投攢局者奮力掃貨

       2025年，基于過(guò)往Summit、Aiolos Bio等Biotech的成功案例，更多海外生物醫藥風(fēng)投將加入到“掃貨中國分子”的大潮中來(lái)，Newco將成為國內Biotech未來(lái)出海的重要方式，這是必成之勢。

       上文主角之一的Avenzo Therapeutics，近三個(gè)月內已完成了對三款中國國產(chǎn)分子的引進(jìn)，包括安銳生物的CDK2抑制劑、橙帆醫藥的Nectin4/TROP2雙抗ADC和映恩生物的HER3/EGFR雙抗ADC，三筆交易累計首付款達到1.4億美元。

       Avenzo Therapeutics在2022年成立以來(lái)，總融資額達到3.86億美元，背后出資機構目前已超過(guò)14家，包括OrbiMed、Foresite Capital等知名生物醫藥機構。雖然目前籌措資金足夠引進(jìn)分子的首付款，但預計后續該公司預計會(huì )快速上市以籌措更多的資金推進(jìn)臨床試驗及引進(jìn)更多國產(chǎn)創(chuàng )新分子。

       而掃購多個(gè)國產(chǎn)創(chuàng )新分子的“明星項目公司”不止Avenzo Therapeutics一家，近期更為受到市場(chǎng)關(guān)注的公司是Candid Therapeutics。

       不同的是，Avenzo更傾向于押注“下一代ADC”雙抗ADC的賽道機會(huì )，而Candid則是選擇死磕TCE多抗。

       Candid Therapeutics通過(guò)三方合并和多步融資收購了Vignette Bio和TRC2004，囊獲了兩款T細胞連接器（TCE）管線(xiàn)，分別是岸邁生物的BCMA/CD3雙抗EMB-06、嘉和生物CD20/CD3雙抗GB261。

       2024年9月Candid Therapeutics完成3.7億美元的融資，隨后在今年12月與和鉑醫藥旗下的諾納生物達成新一代T細胞銜接器的合作開(kāi)發(fā)，又在近日與藥明生物就T細胞銜接子三特異性抗體達成研究服務(wù)合作。

       值得注意的是，Candid Therapeutics機構股東同樣眾多，其中不乏孵化高手，包括創(chuàng )立Paragon Therapeutics的Fairmount（不熟悉的可以看《海外版微創(chuàng )，成了》）、大家耳熟能詳的Foresite Capital等等。

       無(wú)論是面子還是里子，都是要靠自己掙的，A股對未盈利Biotech上市的收緊關(guān)閉了一扇門(mén)，但憑借國內新一代Biotech扎實(shí)的研發(fā)和不斷的投入，引入中國分子成為了全球醫藥圈的潮流，這又為中國B(niǎo)iotech打開(kāi)了另一扇門(mén)。

       結語(yǔ)：映恩生物的DB-1418成功出海，打響了EGFR/HER3雙抗ADC賽道迭代研發(fā)競爭的第一槍?zhuān)诖鼶B-1418未來(lái)在臨床數據上與BL-B01D1或者百利天恒迭代分子的交鋒，我們也講見(jiàn)證更多的國產(chǎn)創(chuàng )新分子在2025年的出海，這一定是個(gè)大年。