腸道對(duì)膽固醇的吸收和肝臟從頭合成膽固醇之間的相互協(xié)調(diào)，對(duì)于維持膽固醇穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，但這些過(guò)程的相反的調(diào)節(jié)機(jī)制仍不清楚。
2024年3月18日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王一國(guó)團(tuán)隊(duì)與南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院張惠杰團(tuán)隊(duì)合作，在 Cell 期刊發(fā)表了題為：A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism 的研究論文。該論文入選了 Cell 日前發(fā)布的“Best of Cell 2024”榜單，該榜單展示了 2023 年底到 2024 年底這一年里在 Cell 期刊發(fā)表的最令人興奮的論文，共 12 篇。
該研究首次發(fā)現(xiàn)并命名了一種腸道激素——Cholesin（腸抑脂素），并揭示了Cholesin調(diào)控機(jī)體膽固醇穩(wěn)態(tài)的作用和機(jī)制，Cholesin-GPR146信號(hào)軸介導(dǎo)了腸道膽固醇吸收和對(duì)肝臟膽固醇合成的抑制作用。這種新發(fā)現(xiàn)的激素有望成為治療高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的有效藥物。
機(jī)體的膽固醇穩(wěn)態(tài)由各種組織相互協(xié)調(diào)，以保持外源膽固醇吸收、內(nèi)源膽固醇從頭合成以及膽汁清除和外排之間的平衡。血液中膽固醇水平升高，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，是引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。他汀類藥物、PCSK9抑制劑等心腦血管疾病一線用藥也主要通過(guò)降低LDL-C發(fā)揮功能。
外源膽固醇吸收的增加會(huì)抑制內(nèi)源膽固醇的合成，而外源膽固醇攝入不足會(huì)激活內(nèi)源膽固醇的合成。膽固醇自身作為信號(hào)分子通過(guò)抑制SCAP-SREBP復(fù)合體活性負(fù)反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞的膽固醇合成。小腸是外源膽固醇吸收的場(chǎng)所，肝臟是內(nèi)源膽固醇合成的主要器官，腸道膽固醇吸收和肝臟膽固醇合成之間是否存在獨(dú)立于膽固醇的調(diào)節(jié)通路尚不清楚。
為了確定參與介導(dǎo)腸道膽固醇吸收和肝臟膽固醇合成的調(diào)節(jié)因子，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)禁食過(guò)夜后喂食普通飲食（Regular Diet，RD）或含有高膽固醇的西式飲食（Western Diet，WD）1小時(shí)的小鼠血漿蛋白進(jìn)行富集和銀染分析，發(fā)現(xiàn)喂食西式飲食后在23kDa左右有明顯增強(qiáng)條帶。借助質(zhì)譜技術(shù)確定該蛋白為未表征基因3110082I17Rik編碼的蛋白，是人源C7orf50基因的同源蛋白?；谄鋵?duì)肝臟膽固醇合成的抑制作用，研究團(tuán)隊(duì)將其命名為Cholesin（腸抑脂素）。
通過(guò)分析Cholesin的組織分布，發(fā)現(xiàn)Cholesin在腸道中高表達(dá)，結(jié)合腸道是膽固醇吸收的主要器官，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)Cholesin可能由腸道分泌，因此構(gòu)建了腸道特異性敲除Cholesin的小鼠作為進(jìn)一步研究的工具。后續(xù)結(jié)果表明腸道特異性敲除Cholesin的小鼠相比于野生型小鼠基本不再響應(yīng)進(jìn)食或膽固醇刺激下的Cholesin分泌，說(shuō)明 Cholesin是一種響應(yīng)膽固醇刺激的腸道激素。此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Cholesin主要在吸收性腸細(xì)胞表達(dá)，其分泌依賴于NPC1L1介導(dǎo)的膽固醇吸收。
為了探究Cholesin的功能，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析GWAS數(shù)據(jù)找到了Cholesin中與人體血漿總膽固醇水平顯著相關(guān)的SNP rs1007765。進(jìn)一步對(duì)收集所得的600例人類臨床樣本進(jìn)行檢測(cè)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)血漿Cholesin水平與血漿總膽固醇水平和LDL-C水平呈較強(qiáng)負(fù)相關(guān)性，而攜帶rs1007765次要等位基因的人群血漿Cholesin水平顯著上升，但血漿總膽固醇水平和LDL-C水平降低，驗(yàn)證了此前的GWAS分析結(jié)果。機(jī)制上，rs1007765定位于增強(qiáng)子區(qū)域，促進(jìn)Cholesin的表達(dá)。
同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)利用腸道特異敲除Cholesin的小鼠探究了腸道分泌Cholesin在膽固醇穩(wěn)態(tài)中的作用機(jī)制。腸道特異敲除Cholesin的小鼠在喂食普通飲食或西方飲食的雄性和雌性小鼠中，血漿總膽固醇水平都高于對(duì)照組小鼠，血漿脂蛋白各組分的膽固醇含量均有升高，該表型產(chǎn)生的原因是肝臟膽固醇合成和VLDL的分泌增加，說(shuō)明Cholesin本身的作用是抑制肝臟膽固醇合成。
研究團(tuán)隊(duì)利用全基因組CRISPR-Cas9篩選，鑒定了Cholesin的受體是GPR146。GPR146是A類GPCR孤兒受體。武漢大學(xué)王琰教授實(shí)驗(yàn)室與哈佛醫(yī)學(xué)院Chad Cowan教授實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)肝臟GPR146是調(diào)節(jié)膽固醇代謝的關(guān)鍵受體，人群中GPR146的基因突變導(dǎo)致高膽固醇血癥。而這項(xiàng)研究中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Cholesin能夠通過(guò)與GPR146結(jié)合抑制PKA信號(hào)，從而抑制肝臟中由SREBP2介導(dǎo)的膽固醇合成。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00226-52. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0303-z3. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.034
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
