自身免疫疾病影響著(zhù)約8%的人群，其中許多無(wú)法治愈，需要終生管理。盡管各種干預措施（包括生物制劑和小分子靶向藥物）取得了進(jìn)展，但許多自身免疫疾病患者最終會(huì )復發(fā)，甚至會(huì )出現危及生命的并發(fā)癥。現有的大多數治療藥物除了缺乏治療潛力外，還有顯著(zhù)的短期和長(cháng)期毒性，因此，難治性自身免疫疾病患者有著(zhù)巨大且未滿(mǎn)足的醫療需求。
2024年7月16日，上海邦耀生物科技有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“邦耀生物”）聯(lián)合華東師范大學(xué)、上海長(cháng)征醫院的研究人員，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis 的研究論文。
該研究利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)對健康供體來(lái)源的、靶向CD19的CAR-T細胞進(jìn)行基因工程改造，以解決免疫排斥問(wèn)題，從而開(kāi)發(fā)出了新一代異體通用型CAR-T療法（TyU19），并成功治療了1例難治性免疫介導的壞死性肌病患者，以及2例彌漫性皮膚系統性硬化癥患者。在治療后6個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，所有3名患者的癥狀均得到深度緩解，疾病臨床反應指數評分顯著(zhù)改善，炎癥和器官纖維化也得到逆轉，且無(wú)細胞因子釋放綜合征或其他嚴重不良事件。
這些臨床結果表明，現貨通用型CAR-T細胞在治療嚴重難治性自身免疫疾病方面具有高度安全性和有效性。
值得一提的是，這是國際上首次報道異體通用型CAR-T細胞成功治療自身免疫疾病，也是頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 首次發(fā)表CAR-T細胞治療自身免疫疾病研究。這既代表邦耀生物在CAR-T尤其是異體通用型CAR-T治療自身免疫疾病領(lǐng)域獲得了關(guān)鍵性突破，也意味著(zhù)邦耀生物在細胞和基因治療領(lǐng)域的技術(shù)差異化創(chuàng )新方面實(shí)現了質(zhì)的飛躍。
上海長(cháng)征醫院徐滬濟教授為第一通訊作者，邦耀生物生產(chǎn)與CMC副總裁譚炳合博士為論文共同第一作者，邦耀生物創(chuàng )始人&董事長(cháng)劉明耀教授、聯(lián)合創(chuàng )始人＆副總裁杜冰教授為論文共同通訊作者。
免疫介導的壞死性肌病（IMNM）是一種全身性自身免疫疾病，其特征是肌纖維壞死和進(jìn)行性肌無(wú)力。信號識別顆粒（SRP）-IMNM是最 具侵襲性的IMNM亞型之一，其特點(diǎn)是抗SRP自身抗體驅動(dòng)的骨骼肌免疫攻擊。常規療法難以治療SRP-IMNM，也沒(méi)有專(zhuān)門(mén)用于SRP-IMNM的療法，且此類(lèi)患者可能會(huì )出現危及生命的全身性癥狀。
系統性硬化癥（SSc）是另一種自身免疫疾病，其特征是廣泛的纖維化影響到多個(gè)器官。系統性硬化癥主要有兩種類(lèi)型：局限性皮膚系統性硬化癥和彌漫性皮膚系統性硬化癥（dcSSc），后者由于病情發(fā)展迅速且早期就有內臟器官損傷，預后較差。常規的免疫抑制劑可能有助于減緩疾病進(jìn)展，但涉及心血管器官的廣泛纖維化通常被認為是不可逆的。
近年來(lái)，CAR-T細胞療法在白血病和淋巴瘤等B細胞惡性腫瘤中取得了重大突破，與B細胞惡性腫瘤類(lèi)似，自身抗體相關(guān)的自身免疫疾病也源于B細胞異常。因此，近期有研究探索了使用患者自體來(lái)源的靶向CD19的CAR-T細胞療法來(lái)治療自身免疫疾病（例如系統性紅斑狼瘡），并取得了有希望的療效。
然而，自體CAR-T細胞療法極其昂貴，并且在個(gè)性化產(chǎn)品的制造過(guò)程中容易失敗。開(kāi)發(fā)出一種可擴展的、來(lái)自健康供體的現貨型CAR-T細胞產(chǎn)品將極大地提高CAR-T細胞療法的可及性，但同種異體移植物排斥的風(fēng)險阻礙了其臨床應用。
在這項研究中，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種健康供體來(lái)源的、多重基因組編輯的同種異體靶向CD19的CAR-T細胞產(chǎn)品——TyU19，并用于治療1例難治性SRP-IMNM患者和2例dcSSc患者。
該研究中使用的TyU19，是邦耀生物基于具有自主知識產(chǎn)權的通用型細胞平臺（TyUCell ）開(kāi)發(fā)的靶向CD19抗原的異體通用型CAR-T細胞治療產(chǎn)品，該CAR-T細胞細胞治療產(chǎn)品已于2023年7月獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）批準，用于治療“B急性淋巴細胞白血病”的臨床試驗，其具有可及性高、成本低、質(zhì)量穩定等諸多特點(diǎn)，在臨床試驗中展示了顯著(zhù)的療效和高安全性。
TyU19的生產(chǎn)流程如下圖所示，每批次從1×109個(gè)（大約是單次捐贈的1/10）年輕健康供者捐贈的外周血單個(gè)核細胞（PBMC）開(kāi)始，從PBMC中分離出T細胞后，首先用編碼抗CD19-CAR構建體的慢病毒轉導，構建出靶向CD19的CAR-T細胞，然后進(jìn)行多基因、選擇性基因編輯，最后，進(jìn)行磁激活細胞分選以純化出CD3陰性細胞，以避免同種異體T細胞引起的移植物抗宿主反應。通常，每批次可產(chǎn)生＞100例患者的使用量（每次輸注1×106/kg CAR陽(yáng)性細胞）。
圖1、邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品“TyU19”的設計和體內作用
邦耀生物科學(xué)家團隊正是利用這種創(chuàng )新的基因編輯策略，不僅有效避免了異體細胞移植中可能存在的移植物抗宿主病風(fēng)險，還完美攻克了異體通用型CAR-T產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中最關(guān)鍵的技術(shù)壁壘：患者免疫系統對異體細胞的排異，在保障細胞產(chǎn)品安全性和有效性的基礎上，真正實(shí)現了免疫細胞治療產(chǎn)品的通用化。
在這3名接受治療的嚴重自身免疫疾病患者中，具體來(lái)說(shuō)，SRP-IMNM患者在接受TyU19細胞治療后，未出現任何發(fā)熱以及細胞因子風(fēng)暴的癥狀，且患者的總改善評分（TIS）迅速（2個(gè)月）從基線(xiàn)的72.5上升至100，并在隨后的隨訪(fǎng)期間持續保持這一水平。影像及病理檢查也同時(shí)顯示，患者肌肉炎癥已得到了顯著(zhù)緩解。2名dcSSc患者在接受TyU19細胞治療后，CRISS評分在幾個(gè)月內得到顯著(zhù)提高，在皮膚纖維化方面，2名患者修改后的Rodnan皮膚評分（mRSS）均顯著(zhù)下降。
在所有3例患者中，在經(jīng)TyU19治療后均實(shí)現了深度B細胞耗竭，SRP-IMNM患者的自身抗體被徹底消除（圖2）；2名dcSSc患者的重要器官纖維化損傷均得到了逆轉，并在6個(gè)月的監測期內持續改善（圖3）。
圖2、IMNM患者臨床評估
圖3、SSc患者臨床評估
整個(gè)治療過(guò)程耐受性良好，未觀(guān)察到細胞因子釋放綜合征（CRS）、移植物抗宿主病（GvHD）、免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。
這些臨床研究結果展示了現貨型通用異體CAR-T細胞產(chǎn)品在治療難治性自身免疫疾病方面的潛力。 與國內外同類(lèi)型產(chǎn)品相比，邦耀生物新一代通用型CAR-T產(chǎn)品具有以下臨床優(yōu)勢：極大的患者可及性、更高的臨床安全性、更優(yōu)的臨床治療效果。
邦耀生物董事長(cháng)、論文共同通訊作者劉明耀教授表示，首先非常感謝研究者和患者對邦耀生物的支持和信任，此次在UCAR-T治療自免疾病領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展并獲得國際頂級學(xué)術(shù)期刊的發(fā)表認可，對邦耀生物來(lái)說(shuō)無(wú)疑又是一項里程碑式的進(jìn)展。目前已上市或正在研的CAR-T產(chǎn)品大多屬于自體來(lái)源的產(chǎn)品，而本次邦耀生物UCAR-T產(chǎn)品TyU19則是典型的跨代產(chǎn)品，最突出的優(yōu)勢在于其源自健康供者細胞、可規模化制備成現貨型產(chǎn)品，具有即需即用，方便、安全、成本低、效果好等特點(diǎn)，能夠全面克服自體CAR-T產(chǎn)品高度個(gè)性化、制備周期長(cháng)、失敗風(fēng)險高且成本極其高昂的諸多痛點(diǎn)，相信其未來(lái)必將引領(lǐng)CAR-T領(lǐng)域的發(fā)展方向。
海軍軍醫大學(xué)附屬長(cháng)征醫院徐滬濟教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/邦耀生物杜冰教授、浙江醫科大學(xué)第二附屬醫院吳華香教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/邦耀生物劉明耀教授為論文共同通訊作者。海軍軍醫大學(xué)附屬長(cháng)征醫院王曉冰副教授、吳歆副教授、華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/邦耀生物譚炳合副教授、浙江大學(xué)第二附屬醫院朱亮副教授為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00701-3
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