短短過(guò)了幾個(gè)月，天境杭州與賽諾菲的BD就掀起了波瀾。2024年九月，天境杭州以大約2.5億人民幣的首付款拿到了CD73單抗的尤萊利單抗（Uliledlimab）的大中華區開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權益，且該藥的后續臨床推進(jìn)主要是由天境杭州負責。

       而昨晚海外的天境生物（I-MAB）卻傳來(lái)消息，公司宣布放棄CD73單抗的開(kāi)發(fā)，轉而將重點(diǎn)放在推進(jìn)CLDN18.2/4-1BB雙抗Givastomig（TJ-CD4B）的開(kāi)發(fā)上，同時(shí)，I-MAB在美股股價(jià)迎來(lái)了大漲。

       一次對管線(xiàn)研發(fā)的放棄，得到的卻是股價(jià)大漲的結果，背后的邏輯是什么？

       天境生物情況回顧

       先敘述本次天境生物的決策，需要先了解兩個(gè)點(diǎn)：其一，天境生物此前完成了境內境外的拆分，境外的天境生物在納斯達克名為I-MAB；其二，賽諾菲與天境生物的BD發(fā)生在分拆之后，也就是說(shuō)與其交易的是國內的天境杭州，而本次宣布放棄開(kāi)發(fā)的是境外的I-MAB。

       首先是天境生物的坎坷歷程。天境生物原本是由三境生物和天視珍合并，2020年在美國納斯達克上市，也就是現在的I-MAB。之后的故事并不美好，天境生物股價(jià)的峰值與中國biotech整體板塊的估值巔峰可以對應，在2021年Q2-Q3左右，超過(guò)了60億美元，之后便是一路下坡，如今市值已經(jīng)不到一億美元。其中比較知名的里程碑事件是去年天境生物的CD47單抗在以19億美元巨額資金BD給艾伯維后被退貨。

       之后便是“分家”。在國內資本市場(chǎng)的寒冬階段，天境生物面臨國內的杭州天境的一次巨額對賭壓力：如果杭州天境在境內沒(méi)有上市成功，天境生物就需要拿出2億美金來(lái)回購股東們手里的股票。在天境生物自身市值都不到2億美元的情況之下，這筆資金無(wú)疑是個(gè)巨額數字，于是拆分境內資產(chǎn)給杭州天境的股東，成了一個(gè)無(wú)奈之下的選擇。

       而境外的天境生物則專(zhuān)注于在海外發(fā)展，讓自己成為一家美國底色的biotech。它帶走的管線(xiàn)包括一條CD73單抗和兩條雙抗。當然，三條臨床階段管線(xiàn)的權益都不包括大中華區，大中華區的權益屬于境內的天境生物。

（I-MAB管線(xiàn)）

       之后便是第二個(gè)點(diǎn)，境內的天境生物，它現在的名稱(chēng)為T(mén)J biopharma，手上留有多條臨床III期階段接近商業(yè)化的資產(chǎn)，不過(guò)可以看到在權益上，即將商業(yè)化的資產(chǎn)天境的權益都限于中國或大中華區。

（天境杭州管線(xiàn)）

       而賽諾菲和天境杭州就是在這樣的背景之下達成BD的，這在當時(shí)被看成是境內天境生物的一次翻身仗：將大中華區的權益賣(mài)出了總付款19.5億人民幣的高價(jià)格。

       而如今境外的I-MAB選擇終止研發(fā)CD73單抗，不免有些戲劇性，境外的I-MAB決策宣布，I-MAB獲得了投資者認可，但在部分市場(chǎng)投資者的眼里：賽諾菲間接當了一回“接盤(pán)俠”。

       CD73單抗本身

       在管線(xiàn)上，如何看待CD73單抗，為什么境外的I-MAB要選擇放棄該管線(xiàn)的開(kāi)發(fā)？先從機制開(kāi)始敘述。CD73單抗同樣是與PD-1單抗聯(lián)用，來(lái)提高免疫細胞功能的。如圖所示，CD73是一種酶，將單磷酸腺苷（AMP）水解成腺苷（途中的ADO），而腺苷在腫瘤微環(huán)境中一方面可以削弱免疫細胞如T細胞，NK細胞的殺傷效應，另一方面可以促進(jìn)腫瘤的血管生成與腫瘤細胞的增殖。

（圖片來(lái)源：I-MAB官網(wǎng)）

       從這個(gè)角度出發(fā)，阻斷AMP轉化成腺苷，就可以增強免疫細胞的抗腫瘤作用，因此才會(huì )有從CD73這個(gè)腺苷轉化酶上下手的思路。

（圖片來(lái)源：藥聞窗）

       競爭格局如圖所示，阿斯利康的Oleclumab遙遙領(lǐng)先，2022年開(kāi)始三期臨床，預計2026年5月讀出頂線(xiàn)數據，主要適應癥是NSCLC，這與天境生物的尤萊利單抗是一樣的。這個(gè)靶點(diǎn)也主要是在2020-2022年極度熱門(mén)。

       早期的數據來(lái)看，可以從阿斯利康的Oleclumab與Durvalumab（PD-1單抗）聯(lián)用的情況來(lái)窺探一二。根據該臨床II期試驗，兩者聯(lián)用ORR達到了30%，高于Durvalumab單藥治療的ORR17.7%，PFS的HR達到了0.44，從HR上看有顯著(zhù)的差異性。

       不過(guò)，該II期臨床還做了另一項聯(lián)用試驗：durvalumab與monalizumab（NKG2A抗體）聯(lián)用，該聯(lián)用試驗的ORR要比Oleclumab的效果要好，達到了35.5%，PFS的HR達到了0.42。

       對于阿斯利康而言，二者兩條管線(xiàn)是共同推進(jìn)的，III期臨床試驗PACIFIC-9的設計上，也被設計成PD-1單抗單用，以及分別于兩種藥物聯(lián)用的三個(gè)組。

       也就是說(shuō)，對于阿斯利康而言，CD73單抗只是它之后免疫聯(lián)用療法中備選的一項，同一個(gè)臨床III期試驗共同推進(jìn)，最后根據結果，看未來(lái)商業(yè)化主要推哪款單抗。

       就II期臨床來(lái)看，CD73單抗療效相比較而言略微占劣勢。

       另一家推進(jìn)該靶點(diǎn)的巨頭是BMS，管線(xiàn)為BMS-986179，不過(guò)BMS-986179給人的感覺(jué)是推進(jìn)速度并不快，換句話(huà)說(shuō)，并沒(méi)有那么受重視。其2016年就開(kāi)展了臨床I期試驗，2021年才完成，自此之后，clinical.gov網(wǎng)站上便查不到它的任何臨床試驗。也就是說(shuō)，從2021年之后，該藥的研發(fā)推進(jìn)便中斷了。

       同樣的趨勢還發(fā)生在諾華的CD73單抗——NZV930上，其臨床試驗并不是結束，而是終止（terminated）。

       MNC在國際市場(chǎng)上對該管線(xiàn)的態(tài)度是值得尋味的，它到底是不是一個(gè)好的靶點(diǎn)，或者說(shuō)有一些問(wèn)題國外無(wú)法解決，但是國內可以解決？事實(shí)上，國內一些知名的biotech對CD73單抗并沒(méi)有放棄，典型例子是康方的AK119,它將與AK112聯(lián)用，在多種實(shí)體瘤上發(fā)揮功效。從這個(gè)角度再去看MNC在靶點(diǎn)上的困境，會(huì )不會(huì )是該管線(xiàn)需要配合強力的雙抗，才能打出漂亮療效的戰績(jì)？而康方的雙抗正好能夠提供CD73單抗最前沿的雙抗平臺。

       但聯(lián)用方面，I-MAB面臨一個(gè)問(wèn)題：?jiǎn)慰古c雙抗的適應癥錯配，無(wú)法將自身的管線(xiàn)進(jìn)行聯(lián)用（其CD73聯(lián)用的是特瑞普利單抗）。CD73一般首先推的適應癥是NSCLC，阿斯利康和天境生物都是如此。但是I-MAB又需要去重點(diǎn)推進(jìn)其雙抗Givastomig上，其主要靶點(diǎn)claudin18.2是眾所周知的消化道靶點(diǎn)，其主要推的適應癥也是胃癌，目前獲得了FDA的孤兒藥認定。

       這種情況下，對于一家持續虧損的biotech而言，總要做出取舍。是選擇一條單藥使用無(wú)法發(fā)揮很好效果，必須至少有PD-1聯(lián)用的管線(xiàn)，還是一條走在前沿，FDA給了孤兒藥認證的雙抗管線(xiàn)？I-MAB選擇了后者，并且該選擇得到了投資者的認可。

       I-MAB的雙抗生力軍Giva

       如上文所述，I-MAB做出的優(yōu)先推進(jìn)Givastomig（以下簡(jiǎn)稱(chēng)Giva）的決定獲得了投資者的認可，股價(jià)獲得了大漲。該藥兩個(gè)靶點(diǎn)：claudin18.2和4-1BB，其中一個(gè)不用多介紹，胃癌，胰腺癌等消化道癌癥的熱門(mén)靶點(diǎn)，4-1BB也并不算冷門(mén)，是非常值得開(kāi)發(fā)的免疫共刺激靶點(diǎn)，在雙抗和三款的第二，第三靶點(diǎn)上，4-1BB都是一個(gè)較為熱門(mén)的選擇。

（圖片來(lái)源：I-MAB官網(wǎng)PPT）

       該雙抗結構和作用機制如poster所示，在CLDN18.2高表達的腫瘤細胞中，它可以一邊連接CD8＋T細胞，一邊連接腫瘤細胞，達到類(lèi)似TCE細胞的效果。

（圖片來(lái)源：I-MAB官網(wǎng)PPT）

       如圖所示，臨床前的聯(lián)用模型中，聯(lián)用的紅色曲線(xiàn)，在加入Giva的情況下，達到了非常具有差異化抑制腫瘤生長(cháng)效果。

       此外，在安全性方面，在食蟹猴研究中，Giva在重復劑量高達100 mg/kg/week時(shí)耐受性良好，且不會(huì )對肝功能產(chǎn)生不利影響，并且未觀(guān)察到外周細胞因子釋放或免疫激活。

       目前Giva已經(jīng)在2024年ESMO上展現了其初步療效和安全性。

（圖片來(lái)源：I-MAB官網(wǎng)PPT）

       臨床試驗設計如圖所示，最后確定的劑量為12mg/kg，Q2W。

       療效如下圖所示，有待臨床Ib/II期試驗的進(jìn)一步觀(guān)測。安全性方面，34.9%患者報告了三級以上不良反應事件，一例患者發(fā)生了四級不良反應（血小板計數下降），沒(méi)有五級不良反應。

       總體而言，療效方面的有效性可以進(jìn)一步期待。I-MAB既然做出了這樣的選擇，那么就應該有它自身的考量。目前有一種猜測是該藥與BMS發(fā)生BD交易的可能性。主要的依據是Giva正在與O藥聯(lián)用臨床試驗，受到了該潛力的驅動(dòng)引起了投資者的熱情。

       結語(yǔ)：本次I-MAB境外的一通操作確實(shí)是壯士斷腕，也在股價(jià)上取得了積極的反映，總體來(lái)說(shuō)本次事件讓人們重新把目光落回了CD73抗體上，這個(gè)靶點(diǎn)到底還有多大的潛力，要配合怎樣的藥物去打組合拳。國內康方還在推，國外MNC卻大多已經(jīng)放棄，這其實(shí)說(shuō)明了很多問(wèn)題，至少可以確定的是，CD73需要有很強的配套管線(xiàn)，一家家底不夠殷實(shí)的biotech在它身上黑暗中摸索，或許得不到太過(guò)理想的收益。這或許就是本次放棄的底層邏輯。

       至于賽諾菲之后會(huì )選擇如何做，也是非常有懸念的事情。