由金澤大學(xué)的醫學(xué)、制藥和健康科學(xué)研究所Kenjiro Ono（小野賢二郎）教授領(lǐng)導的研究小組與衛材株式會(huì )社合作，利用新開(kāi)發(fā)的侖卡奈單抗相關(guān)淀粉樣蛋白-β原纖維（Lec-PF）測量系統證明，與非阿爾茨海默病對照組相比，阿爾茨海默病患者從輕度認知障礙到輕度和重度癡呆的各個(gè)階段腦脊液中的Lec-PF濃度都有所升高。此外，這項研究還發(fā)現，腦脊液中 Lec-PF的濃度與反映神經(jīng)變性的生物標志物有明顯的相關(guān)性。
侖卡奈單抗是一種獨特的雙重作用抗體，除了清除斑塊外，還選擇性結合淀粉樣蛋白-β原纖維（PF），是治療阿爾茨海默病（AD）引起的輕度認知障礙和輕度阿爾茨海默病（統稱(chēng)為早期A(yíng)D）患者的一種藥物。這項研究的結果表明，侖卡奈單抗捕獲的PF（Lec-PF）存在于阿爾茨海默病患者的腦脊液中，Lec-PF是一種劇毒的病理蛋白，會(huì )導致神經(jīng)退行性變。這項研究揭示了侖卡奈單抗減緩阿爾茨海默病進(jìn)展的部分機制。
基于這些發(fā)現，未來(lái)可能在侖卡奈單抗治療前后測量腦脊液中Lec PF的濃度，以評估治療效果。此外，由于腦脊液中Lec-PF的濃度與總tau和神經(jīng)顆粒蛋白等神經(jīng)退行性標志物密切相關(guān)，預計這些發(fā)現也可用于預測阿爾茨海默病患者的預后。
這項研究于2025年1月6日18:30（美國東部標準時(shí)間）發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《Annals of Neurology》的網(wǎng)絡(luò )版上。
研究背景和目的
淀粉樣蛋白級聯(lián)假說(shuō)是關(guān)于A(yíng)D病因的主要理論，該假說(shuō)認為β淀粉樣蛋白（Aβ）在神經(jīng)元外異常聚集，隨后形成tau神經(jīng)原纖維纏結，對神經(jīng)元造成損傷，并導致疾病發(fā)作。原纖維形態(tài)的β淀粉樣蛋白比纖維和斑塊形態(tài)更具神經(jīng)毒性，后者是異常聚集Aβ的最后階段，因此認為PF可能會(huì )導致神經(jīng)退行性變（參考文獻：Amin L和Harris DA.2012）。侖卡奈單抗是一種抗淀粉樣蛋白-β原纖維抗體，自2023年以來(lái)一直用于治療早期A(yíng)D。然而，此前沒(méi)有關(guān)于測量人類(lèi)生物樣本中PF濃度的報告，而且作為侖卡奈單抗治療靶點(diǎn)的PF在整個(gè)AD連續體中的分布情況尚不清楚。
在這項研究中，研究小組使用新開(kāi)發(fā)的高靈敏度Lec-PF測量系統，測量了臨床前AD、AD引起的輕度認知障礙和AD癡呆受試者以及SNAP（疑似非AD病理生理學(xué)）患者和認知功能正常者的人腦脊液（CSF）中Lec-PF的濃度，并分析了Lec-PF與Aβ40、Aβ42磷的關(guān)系、 并分析了Lec-PF與Aβ40、Aβ42、磷酸化tau（p-tau）181（*9）、p-tau 217、總tau和神經(jīng)粒蛋白之間的關(guān)系。
研究結果綜述
AD引起的輕度認知障礙或癡呆患者（圖1中的MCI+、AD+組）的Lec PF CSF濃度明顯高于認知功能正常的患者（圖中的YNC和AMC組）。
對腦脊液中Lec-PF的濃度與其他腦脊液標志物（Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau217、總tau、神經(jīng)顆粒蛋白）之間進(jìn)行了相關(guān)性分析。圖2顯示了Lec PF和各種CSF標志物之間的Spearman相關(guān)系數（95%置信區間）。在所有受試者中（圖2中的黑線(xiàn)），腦脊液中Lec PF濃度與aβ42、aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau217、總tau和神經(jīng)顆粒蛋白呈相關(guān)性，Spearman系數為0.2或更高。值得注意的是，當僅關(guān)注Aβ陽(yáng)性組時(shí)（圖2中的紅線(xiàn)），Lec PF與總tau和神經(jīng)顆粒蛋白（Aβ級聯(lián)中Aβ下游的神經(jīng)退行性標志物）表現出很強的相關(guān)性（Spearman系數為0.4或更高），這是AD的病理學(xué)改變，表明Lec PF是一種與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的劇毒病理蛋白。
未來(lái)發(fā)展
在侖卡奈單抗治療前后測量CSF中的Lec-PF濃度可能有助于評估侖卡奈單抗治療的療效。此外，由于CSF中Lec-PF的濃度與神經(jīng)退行性標志物密切相關(guān)，因此它也可能有助于預測AD患者的預后。
本研究獲得了日本醫學(xué)研究開(kāi)發(fā)機構（AMED）癡呆癥研究與發(fā)展資助（資助號22dk0207053）、轉型研究資助（資助編號23H03850）和科學(xué)研究資助（批準號JP19k07965、JP22k07514）等項目的支持。
圖 1 根據臨床診斷和淀粉樣蛋白陽(yáng)性/陰性分類(lèi)的腦脊液侖卡奈單抗相關(guān)淀粉樣蛋白原纖維（CSF Lec-PF）濃度
圖 1 說(shuō)明
方框圖中的方框表示四分位數間距，水平線(xiàn)表示中位數。各組縮寫(xiě)： YNC（年輕正常對照組淀粉樣蛋白陰性）、AMC（年齡匹配對照組淀粉樣蛋白陰性）、CI-（認知功能受損組淀粉樣蛋白陰性）、CU+（認知功能未受損組淀粉樣蛋白陽(yáng)性）、MCI+（輕度認知功能受損組淀粉樣蛋白陽(yáng)性）、AD+（AD 癡呆組淀粉樣蛋白陽(yáng)性）、CSF（腦脊液）。
*p < 0.05
圖 2 腦脊液標記物與腦脊液侖卡奈單抗相關(guān)淀粉樣蛋白原纖維（CSF Lec-PF）的相關(guān)性
圖 2 說(shuō)明
黑線(xiàn)和紅線(xiàn)分別表示整個(gè)受試者組和淀粉樣蛋白陽(yáng)性受試者組CSF Lec-PF與各腦脊液標記物之間斯皮爾曼相關(guān)系數的95%置信區間 (CI)。黑點(diǎn)和紅點(diǎn)表示斯皮爾曼相關(guān)系數的中值。黑線(xiàn)和紅線(xiàn)之間的巨大差異反映了Aβ 陽(yáng)性或陰性狀態(tài)的顯著(zhù)影響。
在這項分析中，所有受試者（黑線(xiàn)）的CSF Lec-PF與所有測定的生物標志物（即Aβ42、Aβ42/40比值、p-tau 181、p-tau 217、總-tau和神經(jīng)顆粒蛋白）之間的相關(guān)系數均為0.2或更高，表明 CSF Lec-PF 與這些生物標志物之間存在顯著(zhù)相關(guān)性。在淀粉樣蛋白陽(yáng)性組（紅線(xiàn)）中，CSF Lec-PF與CSF total-tau的Spearman相關(guān)系數分別為0.634（CI：0.409-0.786），CSF Lec-PF與CSF neurogranin的Spearman相關(guān)系數分別為0.434（CI：0.260-0.581），表明CSF Lec-PF與這兩種生物標志物之間存在很強的相關(guān)性。另一方面，CSF Lec-PF與腦Aβ累積生物標志物CSF Aβ42和CSF Aβ42/40比值之間的相關(guān)性都相對較低。這表明，CSF Lec-PF的含量與神經(jīng)退行性變的關(guān)系比大腦中Aβ的積累更為密切。
文章發(fā)表情況：
期刊名稱(chēng)：Annals of Neurology
文章題目: Lecanemab-associated amyloid-β protofibril in cerebrospinal fluid correlates with
biomarkers of neurodegeneration in Alzheimer's disease (Cerebrospinal fluid (CSF) lecanemab-associated amyloid protofibril concentrations correlate well with neurodegenerative biomarkers in AD)
作者: Moeko Noguchi-Shinohara, Kazuyoshi Shuta, Hidetomo Murakami, Yukiko Mori, Junji Komatsu, Chizuru Kobayashi, Steven Hersch, Kanta Horie, Kenjiro Ono
發(fā)表日期：January 6, 2025 (US Eastern Standard Time).
DOI: 10.1002/ANA.27175
消息來(lái)源：衛材株式會(huì )社
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