PD-1（程序性細胞死亡蛋白1）自 20 世紀 90 年代被發(fā)現以來(lái)，一直是癌癥研究和治療的主要靶點(diǎn)，默沙東開(kāi)發(fā)的抗 PD-1 單抗帕博利珠單抗（K藥）更是蟬聯(lián)藥王寶座，2024年銷(xiāo)售額直奔 300 億美元。PD-1 分子是一種免疫檢查點(diǎn)受體，通常位于免疫系統細胞的表面，它的作用是一種“關(guān)閉”開(kāi)關(guān)，阻止免疫細胞攻擊其他細胞。
在實(shí)驗室小鼠身上進(jìn)行的研究為免疫功能的分子和細胞機制提供了寶貴見(jiàn)解。小鼠模型在轉化研究中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，包括為癌癥免疫療法確定免疫檢查點(diǎn)抑制劑。然而，小鼠和人類(lèi)在免疫細胞類(lèi)型的相對豐度、基因表達模式以及特定基因功能方面存在顯著(zhù)差異。這些差異或許可以解釋為何在小鼠身上進(jìn)行的免疫檢查點(diǎn)抑制劑研究尚未為免疫療法在人類(lèi)患者身上存在的局限性和不良反應提供實(shí)質(zhì)性見(jiàn)解。
因此，我們需要在分子層面上深入理解小鼠和人類(lèi)免疫系統的保守性和差異性，才能更好地將小鼠模型的研究成果應用于人類(lèi)。
2025年1月3日，加州大學(xué)圣地亞哥分校惠恩夫團隊及中國科學(xué)院動(dòng)物研究所鄒征廷團隊合作，在 Science 子刊 Science Immunology 上發(fā)表了題為：Functional differences between rodent and human PD-1 linked to evolutionary divergence 的研究論文。
該研究揭示了人類(lèi)的 PD-1 與小鼠的 PD-1 存在巨大的功能差異——人類(lèi)的 PD-1 比小鼠的 PD-1 抑制作用更強，這是由于其與配體（PD-L1、PD-L2）的相互作用更強，并且能更有效地招募 SHP2（蛋白酪氨酸磷酸酶2），這種差異始于約 6600 萬(wàn)年前的白堊紀-古近紀大滅絕事件，此后嚙齒類(lèi)動(dòng)物和靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的祖先的 PD-1 開(kāi)始了趨異進(jìn)化。
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現了 PD-1 通路的物種特異性特征，這對 PD-1 的進(jìn)化以及在小鼠模型和人類(lèi)患者中抗 PD-1/PD-L1 的不同反應具有重要意義。
PD-1 的發(fā)現，徹底改變了腫瘤學(xué)領(lǐng)域，研究人員開(kāi)發(fā)了單克隆抗體來(lái)阻斷 PD-1，從而釋放人體的免疫系統來(lái)對抗癌癥。然而，基于 PD-1 的免疫檢查點(diǎn)療法僅對一小部分癌癥患者有效，這凸顯了更深入理解 PD-1 作用機制的必要性。
表達免疫檢查點(diǎn)受體PD-1的T細胞（綠色）與表達配體PD-L1的抗原呈遞細胞（紅色）相互作用
目前，我們對 PD-1 功能的大部分了解都來(lái)自在實(shí)驗室小鼠中進(jìn)行的研究，其依據是假定嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)的生物學(xué)機制是相似的。然而，來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校和中國科學(xué)院動(dòng)物研究所的最新研究發(fā)現，這種假定可能是有缺陷的。
研究團隊對 PD-1 進(jìn)行了一項全面評估，該評估包含新穎的生化分析、動(dòng)物模型以及追溯 PD-1 至數百萬(wàn)年前的新進(jìn)化路線(xiàn)圖，評估結果顯示——小鼠體內的 PD-1 明顯弱于人體內的 PD-1，人類(lèi)的 PD-1 與配體（PD-L1、PD-L2）的結合能力遠遠強過(guò)小鼠的 PD-1。
該研究還揭示了幾個(gè)以前未知的 PD-1 特征——包括人類(lèi)在內的大多數哺乳動(dòng)物中存在的一個(gè)由三個(gè)氨基酸組成的 SHP2 結合穩定化基序（PEQ，脯氨酸-谷氨酸-谷氨酰胺），在小鼠的 PD-1 中是缺失的。
論文共同通訊作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校的惠恩夫副教授表示，這項研究揭示了 PD-1 意想不到的物種特異性特征，這將有助于開(kāi)發(fā)更好的 PD-1 臨床前模型。我們發(fā)現了一種存在于大多數哺乳動(dòng)物（包括人類(lèi)）中的 PD-1 的一個(gè)基序，但令人驚訝的是，該基序在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中是缺失的，這使得嚙齒類(lèi)動(dòng)物的 PD-1 特別弱。
雖然小鼠和人類(lèi)的許多蛋白質(zhì)序列相似，但免疫系統中的受體往往表現出更大的差異。這項研究表明，這些序列差異可以導致不同物種的免疫檢查點(diǎn)受體的功能變異。
接下來(lái)，研究團隊在小鼠中使用人類(lèi) PD-1 替代小鼠 PD-1，以揭示 PD-1 人源化的影響，結果顯示，PD-1 人源化破壞了小鼠 CD8+ T細胞的抗腫瘤能力。
為了進(jìn)一步追蹤 PD-1 在人類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物之間的差異，惠恩夫團隊與中國科學(xué)院動(dòng)物研究所鄒征廷團隊展開(kāi)合作，他們發(fā)現，靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物和嚙齒類(lèi)動(dòng)物的祖先曾擁有與人類(lèi)相似的 PD-1 序列，但在大約 6600 萬(wàn)年前的白堊紀-古近紀大滅絕事件后（恐龍在此期間滅絕），嚙齒類(lèi)動(dòng)物的祖先的 PD-1 丟失了 SHP2 結合穩定化基序，導致了 PD-1 活性的大幅降低，而靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的則 PD-1 始終保持著(zhù)其分子特性和活性，從而導致了如今嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)的 PD-1 的差異。
該研究還發(fā)現，在所有脊椎動(dòng)物中，嚙齒類(lèi)動(dòng)物的 PD-1 是最弱的。這種減弱可能歸因于其特殊的生態(tài)適應，以逃避鼠類(lèi)特異性病原體的影響。
惠恩夫教授表示，嚙齒動(dòng)物的祖先在白堊紀-古近紀大滅絕事件中幸存下來(lái)，但由于適應新的環(huán)境挑戰，它們的免疫受體活性或景觀(guān)可能發(fā)生了改變。
這些發(fā)現提示我們，隨著(zhù)科學(xué)的進(jìn)步，我們需要對用于開(kāi)發(fā)療法和藥物的模型系統有嚴格的了解。這項新發(fā)現將促使我們重新思考如何將藥物用于人類(lèi)，我們可能需要更好的動(dòng)物模型系統。研究團隊表示，后續研究將評估 PD-1 在不同類(lèi)型腫瘤的人源化背景下對 T 細胞抗腫瘤活性的影響。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ads6295
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