創(chuàng )新藥領(lǐng)域的“點(diǎn)石成金”正在照進(jìn)現實(shí)。

       Paragon Therapeutics神似美國藥版的“微創(chuàng )”，當然這指的是其衍生出多家上市公司強大操作，但其衍生出的Biotech上市后卻個(gè)個(gè)都給投資者帶來(lái)豐厚的回報。而不同的是，Paragon Therapeutics并未上市，使得其不存在損害中小投資者利益的問(wèn)題。

       目前，Paragon Therapeutics已經(jīng)衍生出了5家上市公司，其中包括4家專(zhuān)注于自免的Biotech，分別為Apogee Therapeutics、Spyre Therapeutics、Oruka Therapeutics和Jade Biosciences，腫瘤領(lǐng)域的Biotech則是有Crescent Biopharma。

       Paragon Therapeutics由來(lái)自賓夕法尼亞州的風(fēng)投機構Fairmount于2021年創(chuàng )立，其開(kāi)發(fā)策略簡(jiǎn)單粗暴，從已衍生Biotech的管線(xiàn)看，其主要直接針對相對成熟的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)下一代長(cháng)效抗體藥物，技術(shù)上也多采用專(zhuān)利過(guò)期的YTE改造策略。

       不一樣的資本操作思路

       細心地投資者會(huì )發(fā)現，Paragon Therapeutics衍生的5家公司中只有Apogee Therapeutics是通過(guò)常規的IPO通道實(shí)現上市，其余四家均通過(guò)諸如反向合并這類(lèi)“借殼”的方式實(shí)現上市。

       以專(zhuān)注炎性腸病的Spyre Therapeutics為例，Spyre Therapeutics“借殼”對象是Aeglea，Aeglea為開(kāi)發(fā)罕見(jiàn)代謝疾病藥物的Biotech，由于在2023年其核心產(chǎn)品I/II期試驗中期結果低于市場(chǎng)預期陷入絕境，最終Aeglea以換股交易的方式收購S(chǎng)pyre Therapeucs，Aeglea原股東獲得合并公司的約5.5%股份。

       而在近期完成“借殼”的Jade Biosciences，其借殼對象為Aerovate Therapeutics，Aerovate公司是一家核心管線(xiàn)伊馬替尼改劑型為干粉版本配合吸入器吸入治療肺動(dòng)脈高壓的Biotech，合并前凈現金接近1億美元，Aerovate在與Jade合并前向原股東分配6500萬(wàn)美元現金，同時(shí)原股東將獲得合并公司后的約1.5%股份。

       從Paragon衍生公司過(guò)往案例來(lái)看，其目標對象均為小市值低于2億美元甚至低于5000萬(wàn)美元的“煙蒂Biotech”，在合并之前往往會(huì )帶資入組配套一筆融資以支撐合并公司支撐發(fā)展2-3年或獲得核心管線(xiàn)概念性驗證數據。另外，原有殼公司的股東股權比例將壓縮在很低的比例，保證了合并公司的股權結構健康和未來(lái)上市公司盤(pán)面潛在的拋壓。

       Paragon系列公司為什么熱衷于反向并購實(shí)現借殼上市？

       反向收購實(shí)現上市很早在美國已經(jīng)成為潮流，主要好處在于：1）相比IPO，反向收購相對花費時(shí)間更短，更有利于Biotech實(shí)現快速上市；2）反向收購的成本主要包括買(mǎi)殼費用、律師費、會(huì )計師費和財務(wù)顧問(wèn)費等，通常遠低于IPO的費用；3）對于這類(lèi)已經(jīng)“攢好局”的Biotech而言，上市的確定性和運作的靈活性反而是更重要的因素，傳統的IPO往往有不少不確定因素。

       已驗證的Paragon衍生公司數據

       簡(jiǎn)單粗暴的策略下，Paragon已經(jīng)成功孵化出了3個(gè)具備一定市值體量的上市公司，Apogee、Spyre、Oruka目前市值分別為35.75億美元、20.35億美元和9.34億美元（截至筆者撰文時(shí)），而這三家公司上市的時(shí)間分別為2023年7月、2023年11月和2023年9月，上市交易后漲幅巨大。

       這三家公司的分別有各自深耕的細分賽道，Apogee、Spyre、Oruka核心管線(xiàn)分別對應特異性皮炎、炎性腸病、銀屑病三個(gè)大適應癥領(lǐng)域，并且有各自對標的成熟商業(yè)化藥物。

       Apogee核心管線(xiàn)是IL-13單抗APG777，其對標的是禮來(lái)Lebrikizumab（2024年9月獲得FDA批準上市），IL-13作為和IL-4功能相似的調節因子，在特異性皮炎適應癥（AD）開(kāi)發(fā)潛力巨大，Evaluate Pharma曾經(jīng)將Lebrikizumab列為2026年AD領(lǐng)域的第三大銷(xiāo)售單品，預估銷(xiāo)售額為9.9億美元。而APG777由于對IgG1骨架進(jìn)行改造（攜帶了YTE突變和LALA突變），擁有超長(cháng)的半衰期，二期臨床推行3或6個(gè)月一針維持劑量（Lebrikizumab為2或4周一針維持劑量）。

       在已有的APG777一期臨床數據顯示：其不僅在不同劑量擁有長(cháng)達75天的半衰期，同時(shí)在可以持續深度抑制pSTAT6和TARC（IL-13靶點(diǎn)和AD疾病相關(guān)生物標記物）長(cháng)達三個(gè)月，這樣的初步數據展現出了“同類(lèi)最佳藥物”的潛質(zhì)。

       Spyre Therapeutics的核心管線(xiàn)是α4β7單抗SPY001，其對標武田Vedolizumab（2023年銷(xiāo)售額超過(guò)50億美元）。整合素α4β7是淋巴細胞表面表達的歸巢受體，其可以通過(guò)與粘膜地址蛋白細胞粘附分子-1（MAdCAM-1） 的相互作用，使淋巴細胞不受控地遷移到炎癥部位，產(chǎn)生自身免疫疾病等病癥。Vedolizumab作為α4β7整合素拮抗劑的成功在于，其通過(guò)選擇性阻斷α4β7整合素與其天然配體 MAdCAM-1間的相互作用，抑制T淋巴細胞進(jìn)入腸道固有層和腸道相關(guān)淋巴組織（GALT），減輕腸道炎癥，而不損害全身免疫反應。

       還是熟悉的味道，SPY001是一種經(jīng)過(guò)工程化改造、延長(cháng)半衰期的抗α4β7單抗。在臨床前小鼠和NHP模型上，SPY001相比于Vedolizumab延長(cháng)3倍以上的半衰期。另外，SPY001相比vedolizumab具有更好的藥物維持，一年僅需注射4-6針。

       SPY001一期臨床中期數據顯示，其300mg、600mg皮下注射組的半衰期分別超過(guò)90天、100天，遠長(cháng)于Vedoliz約55-76.5天。另外，SPY001在單次遞增劑量（SAD）試驗中劑量高達1000mg，在多次遞增劑量（MAD）試驗中劑量高達600mg時(shí)僅出現1級不良事件，這意味著(zhù)SPY001有望通過(guò)300mg或600mg的皮下注射分別實(shí)現每3個(gè)月（Q3M）或每6個(gè)月（Q6M）的給藥頻率，顯然亦具備“同類(lèi)最佳藥物”的潛質(zhì)。

       Oruka Therapeutics的首發(fā)核心管線(xiàn)為ORKA-001，這是一款I(lǐng)L-23 p19的抑制劑，對標艾伯維的Skyrizi（2023年全球銷(xiāo)售額為77.63億美元）。IL-23是治療銀屑病及其他自免疾病的熱門(mén)靶點(diǎn)之一，Skyrizi憑借著(zhù)較低的注射頻次（在2次初始劑量后，每年接受4次維持劑量治療）和強力的治療效果保持高速的增長(cháng)和市場(chǎng)領(lǐng)導地位。

       ORKA-001工程化改造更絕，使用了YTE突變，公司預計人體半衰期約為74天，未來(lái)給藥可能一年一次或一年兩次，較Skyrizi延長(cháng)2-4倍。2024年12月底，Oruka Therapeutics啟動(dòng)了的I期健康志愿者試驗，計劃在24名健康志愿者中評估三個(gè)劑量水平，一方面主要評估其人體半衰期是否能達到50天和75天，分別支持未來(lái)ORKA-001每6個(gè)月、年度的給藥方案；另一方面，還需要評估ORKA-001是否媲美已獲批的IL23抗體相當的安全性特征。

       縱覽上述3家Paragon衍生公司的策略和已有臨床數據，可以發(fā)現Paragon主打在各個(gè)自免的大適應癥上對標重磅炸彈的長(cháng)效抗體獲得初步性的成功，各個(gè)衍生公司取得“市值膨脹”的佳績(jì)，這條路徑已經(jīng)被驗證可以量產(chǎn)納斯達克上市Biotech。

       留有遐想的新Biotech

       接下來(lái)，Paragon瞄準了新的風(fēng)口：IgA腎病和近來(lái)熱門(mén)的PD-1/VEGF雙抗。

       專(zhuān)注于IgA腎病的Jade Biosciences核心管線(xiàn)為JADE-001，其作為一款長(cháng)效抗APRIL藥物，對標藥物大概率是大冢制藥的Sibeprenlimab。Sibeprenlimab目前尚未商業(yè)化，其采取每月1次皮下注射的給藥方式，臨床三期數據顯示：接受Sibeprenlimab治療1年后，高劑量組患者平均尿蛋白降幅高達62%，具備當前“同類(lèi)最佳藥物”的潛力。

       Jade Biosciences的策略在于，一方面通過(guò)拿手的YTE修飾延長(cháng)半衰期，公司預計的人體半衰期超過(guò)50天；另一方面篩選出與APRIL結合能力更強的抗體（結合親和力強，比Sibeprenlimab高超過(guò)5倍、比Zigakibart高超過(guò)14倍），以實(shí)現對APRIL更深度的阻斷。

       另外Jade Biosciences的信心源自于，公司觀(guān)察到Sibeprenlimab在三期研究中可能存在劑量不足的情況，這也為JADE-001提供了差異化的機會(huì )。不過(guò)JADE-001需要在2025年下半年才能進(jìn)入臨床階段，市場(chǎng)大概率需要在2026年上半年才能看到JADE-001的臨床數據。

       市場(chǎng)或許更好奇的是Crescent Biopharma，無(wú)論是IL-4Rα抗體，還是IL-23抗體和α4β7抗體都好，它們都已經(jīng)經(jīng)歷了不同的公司對該靶點(diǎn)多樣化策略的數據驗證，進(jìn)而能夠Paragon高層做出更優(yōu)的對標選擇。

       PD-1/VEGF雙抗可能則完全不同，目前只有康方生物/Summit的AK-112經(jīng)歷過(guò)大樣本關(guān)鍵臨床的數據驗證，積累數據是完全不足的。另一點(diǎn)市場(chǎng)好奇的在于，過(guò)去在自免領(lǐng)域，過(guò)去Paragon的策略可以通過(guò)半衰期改造、抗體親和力等熟悉的技術(shù)手段來(lái)進(jìn)行“Me better”改造，具備很高成功率；而放在雙抗或者腫瘤領(lǐng)域，可能并不是簡(jiǎn)單改長(cháng)效及提高依從性就能讓投資者買(mǎi)單的，并且雙抗的改造會(huì )比單抗更為復雜，這也是Crescent Biopharma未來(lái)的看點(diǎn)。同樣其核心管線(xiàn)CR-001的臨床數據，也要等到2026年之后了。

       結語(yǔ)：國內投資者如果看Paragon Therapeutics這種孵化模式，其實(shí)很容易想到過(guò)去輝煌一時(shí)的“微創(chuàng )模式”，微創(chuàng )模式拋開(kāi)公司的內部治理問(wèn)題，其實(shí)崩滅的本質(zhì)是國內器械市場(chǎng)各個(gè)賽道內卷背后引來(lái)的政策緊箍致使市場(chǎng)空間萎縮。而Paragon不同在于，自免藥物各個(gè)細分賽道數量足夠多、海外市場(chǎng)足夠大而政策風(fēng)險較小（至少目前來(lái)看是這樣的），這樣最終才能孵化出一個(gè)個(gè)上市公司，短期內互不侵擾。

       當然了，海外創(chuàng )新藥公司和資本的孵化模式、資本運作模式，國內Biotech們可以借鑒學(xué)習的，還有很多。