近日（1月1日），根據CDE官網(wǎng)公示，勁方醫藥的GDF-15/IL-6雙抗GFS202A注射液的新藥臨床申請（IND）已經(jīng)獲得NMPA受理，適應癥為惡病質(zhì)。
根據此前勁方醫藥在IPO招股書(shū)中發(fā)布的信息來(lái)看，該公司在今年12月GFS202A向NMPA提交申請，預計將在2025年第二季度展開(kāi)臨床。
GDF-15研發(fā)歷史
生長(cháng)分化因子15 (GDF-15) 是一種多功能細胞因子，屬于轉化生長(cháng)因子-β (TGF-β) 超家族，在正常情況下，GDF-15在大多數器官中低表達，但在胎盤(pán)中表達顯著(zhù)升高，并在肝、腎、心和肺等器官損傷時(shí)表達上調。
早先關(guān)于該靶點(diǎn)的想法更多的是生物標志物，而且早期研究常常會(huì )因為供應商的重組GDF-15試劑不純（可能被TGF-β1 污染）而弄得魚(yú)龍混雜，導致早期文獻沒(méi)得到什么共識。
直到2017年，GFRAL被首次鑒定為GDF-15的受體后。GDF-15的機制才逐漸清晰，這使得開(kāi)發(fā)GDF-15靶點(diǎn)成為可能。
從機制上來(lái)看，GFRAL與GDF-15結合后，與輔助受體RET形成復合物，進(jìn)而激活細胞內信號通路。
目前，針對GDF-15靶點(diǎn)的藥物研發(fā)主要集中在單抗上。其中處于臨床階段的藥物包括CatalYm的Visugromab（CTL-002）、輝瑞的Ponsegromab、Cinfina Pharma的CIN-109以及AVEO的Rilogrotug等。這些藥物涉及肥胖、糖尿病、腫瘤、惡病質(zhì)等諸多領(lǐng)域。
初有成效
而從近期數據來(lái)看，許多GDF-15單抗還是展現出了不錯初步成效的。
例如visugromab+nivolumab（O藥） I/IIa期臨床中就有克服PD-1/L1耐藥的成效。
又例如，輝瑞將GDF-15皮下注射單抗ponsegromab其開(kāi)發(fā)在了惡病質(zhì)這一疾病上，惡病質(zhì)的原因多由惡性腫瘤或其他嚴重慢性消耗性疾病引起，患者會(huì )出現厭食，極度消瘦、形如骷髏、貧血、無(wú)力，以及全身功能衰竭等癥狀。而GFRAL及其配體GDF-15參與腫瘤惡病質(zhì)病程，因此GDF-15就成為了該疾病的潛在治療靶點(diǎn)。
圖：GDF-15抗體治療惡病質(zhì)機制 來(lái)源：維立志博招股書(shū)
在ponsegromab的Ib期研究中，惡病質(zhì)患者體重平均增加了6.5%，身體機能也有明顯改善。
AVEO也做出同樣的決策，將GDF-15單抗Rilogrotug用于惡病質(zhì)。
Cinfina Pharma則打算因為GDF-15在厭食中扮演的角色而開(kāi)發(fā)GDF-15類(lèi)似物CIN-109來(lái)治療肥胖，目前正在和司美格魯肽進(jìn)行I期聯(lián)合臨床。另外這家公司還開(kāi)發(fā)了GLP-1/GDF15雙重激動(dòng)劑CIN-209，目前處于臨床前研究狀態(tài)。
而在這里，勁方醫藥同樣和輝瑞和AVEO一樣將適應癥選取在了惡病質(zhì)上，他們還發(fā)現，同時(shí)靶向GDF-15和IL-6有可能發(fā)揮協(xié)同作用，比單獨靶向GDF-15的效果更好，目前GDF-15/IL-6雙抗GFS202A已經(jīng)在臨床前模型中展現出了體重下降的顯著(zhù)改善，可以期待未來(lái)的臨床數據。
國內藥企紛紛布局
除了勁方醫藥之外，國內對于GDF-15這一靶點(diǎn)也有多家藥企和機構開(kāi)發(fā)。
①此前，云南白藥引進(jìn)了康源博創(chuàng )的GDF-15抗體KA-1641，首付款為600萬(wàn)元，研發(fā)和注冊里程碑付款為3200萬(wàn)元；
②維立志博開(kāi)發(fā)了GDF-15抗體LBL-049，目前處于臨床前階段；
③質(zhì)肽生物開(kāi)發(fā)了GDF15/GLP-1R雙重激動(dòng)劑；
④科興生物申請了GDF-15納米抗體專(zhuān)利WO/2024/198663；
⑤北京志道生物申請了GDF-15納米抗體專(zhuān)利CN118515761；
⑥中國人民解放軍第四軍醫大學(xué)的研究團隊申請了GDF-15抗體專(zhuān)利CN111393526；
⑦杭州師范大學(xué)的研究團隊申請了靶向TCF19的GDF15抑制劑的專(zhuān)利CN118987221；
⑧晶源生物申請了GDF15二聚體融合蛋白的專(zhuān)利CN118580370；適應癥可能為NASH（非酒精性脂肪肝炎）。
⑨上海津曼特生物申請了GFRAL抗體的專(zhuān)利WO/2023/274276。
小編總結
總的來(lái)說(shuō)，目前看來(lái)GDF15這一靶點(diǎn)在腫瘤，惡病質(zhì)，肥胖等疾病領(lǐng)域的受用較廣，雖然起步較晚，導致布局有限，但已經(jīng)有諸多藥企看重這一新靶點(diǎn)可能帶來(lái)的商機。
參考來(lái)源：
https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/106941/documents/sehk24112901736_c.pdf
https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2024/107026/documents/sehk24122701306_c.pdfWischhusen J, Melero I, Fridman WH. Growth/Differentiation Factor-15 (GDF-15): From Biomarker to Novel Targetable Immune Checkpoint. Front Immunol. 2020 May 19;11:951. doi: 10.3389/fimmu.2020.00951.
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