代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，也就是以前的NASH）是脂肪性肝病常見(jiàn)的炎癥并發(fā)癥，它增加了最常見(jiàn)的肝癌類(lèi)型——肝細胞癌（HCC）的風(fēng)險。
然而，在過(guò)去的十年里，研究人員發(fā)現，MASH 還引起一種稱(chēng)為衰老（senescence）的非分裂的腫瘤抑制細胞狀態(tài)。
這些發(fā)現帶來(lái)了一個(gè)重大難題：MASH 是如何在增加肝細胞癌風(fēng)險的同時(shí)又抑制肝細胞癌的發(fā)生？
2025年新年伊始，加州大學(xué)圣地亞哥分校 Michael Karin 團隊（古麗、朱亞輝為共同第一作者兼共同通訊作者）在 Nature 期刊發(fā)表了題為：FBP1 controls liver cancer evolution from senescent MASH hepatocytes 的研究論文。該研究解決了衰老細胞狀態(tài)與肝癌之間關(guān)聯(lián)的矛盾——FBP1 控制衰老狀態(tài)的 MASH 肝細胞向肝癌的演變。
代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）的特征是脂質(zhì)堆積和炎癥，它使肝細胞進(jìn)入一種稱(chēng)為衰老（senescence）的腫瘤抑制狀態(tài)，但同時(shí)又增加癌癥風(fēng)險。該團隊對這一悖論的研究表明，誘導 MASH 的飲食通過(guò)引起 DNA 損傷來(lái)觸發(fā)衰老。然而，長(cháng)時(shí)間的代謝應激使這些衰老的肝細胞開(kāi)始分裂并進(jìn)展為癌癥。
古麗，2022年博士畢業(yè)于武漢大學(xué)，現為加州大學(xué)圣地亞哥分校博士后研究員。朱亞輝，2017年博士畢業(yè)于武漢大學(xué)，此后在武漢大學(xué)從事博士后研究并任助理研究員，2021年起加入重慶大學(xué)醫學(xué)院，現為重慶大學(xué)教授、博士生導師，曾在加州大學(xué)圣地亞哥分校任客座科學(xué)家。兩人此前在武漢大學(xué)及加州大學(xué)圣地亞哥分校合作發(fā)表多篇研究論文。
之前的研究表明，肝癌可被糖異生酶果糖-1,6-二磷酸酶1（FBP1）抑制。在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，人類(lèi)肝細胞癌（HCC）樣本中的 FBP1 水平低于正常水平，這與腫瘤抑制蛋白 TP53 的減少情況相一致。研究團隊還觀(guān)察到促癌酶 AKT 的激活，而 FBP1 有助于其失活。已知 AKT 可加速 TP53 降解并穩定促癌轉錄激活蛋白 NRF2。此外，研究團隊還觀(guān)察到，在肝細胞癌（HCC）中，FBP1 基因發(fā)生了甲基化修飾，這種修飾阻止了轉錄激活因子（例如TP53）對其表達的促進(jìn)作用。
出乎意料的是，與對照組相比，在人類(lèi) MASH 樣本和小鼠模型中，FBP1 和 TP53 水平較高，而 AKT 和 NRF2 水平較低。
MASH 誘導飲食的 MUP-uPA 小鼠模型的肝細胞會(huì )出現 DNA 損傷。這引發(fā)了 DNA 損傷應答，隨后 TP53 被激活，FBP1 表達升高以及衰老的分子標志物增多。研究團隊探究了 DNA 損傷的肝細胞如何逃避衰老并發(fā)展為肝細胞癌。他們發(fā)現，一組被稱(chēng)為疾病相關(guān)肝細胞（daHep）的細胞，表現出 NRF2 和 AKT 的激活，以及相對較低水平的 TP53 和 FBP1。
這些疾病相關(guān)肝細胞（daHep），與肝細胞癌祖細胞相似，它們在癌前肝臟中形成緊密排列的細胞簇。激活的 NRF2 在肝細胞中的存在會(huì )促進(jìn) FBP1 和 TP53 的降解，并使細胞脫離衰老狀態(tài)。當小鼠經(jīng)過(guò)基因工程改造而缺乏 FBP1 時(shí)，攜帶 MASH 或其肝細胞表達致癌突變蛋白 NRASG12V（該突變蛋白也會(huì )損傷 DNA 并誘導衰老）的小鼠的肝細胞癌發(fā)展速度加快。
值得注意的是，MASH 誘導的衰老依賴(lài)于一種感知單鏈 DNA 損傷的酶，而 NRASG12V 也激活另一種感知雙鏈 DNA 損傷的酶。有趣的是，在 MASH 誘導的肝細胞癌中觀(guān)察到的突變表明存在單鏈 DNA 損傷，而在 NRASG12V 引發(fā)的腫瘤中觀(guān)察到的突變反映了單鏈和雙鏈 DNA 斷裂。細胞譜系追蹤顯示，大部分肝細胞癌起源于衰老的肝細胞。
基于上述發(fā)現，研究團隊得出結論：盡管 MASH 誘導的衰老（senescence）減少了肝細胞的 DNA 損傷，但它在抑制腫瘤形成方面效果不佳。事實(shí)上，通過(guò)阻止 DNA 損傷的肝細胞分裂，衰老反而會(huì )增加患癌風(fēng)險，因為它促進(jìn)了突變的肝細胞癌祖細胞的存活。
衰老狀態(tài)是不穩定的，在長(cháng)期的代謝壓力之后，疾病相關(guān)肝細胞（daHep）會(huì )重新進(jìn)入細胞分裂周期，進(jìn)而發(fā)展為肝細胞癌（HCC）。研究團隊進(jìn)一步推測，由 DNA 損傷的祖細胞引發(fā)的其他癌癥，無(wú)論是否具有僅存在于肝臟和腎臟中的 FBP1，都遵循相同的途徑。
事實(shí)上，許多癌癥都是由衰老的癌前病變（比如皮膚上的痣）發(fā)展而來(lái)的，這些病變中包含著(zhù) DNA 損傷的細胞，這些細胞在逃脫衰老狀態(tài)后會(huì )迅速分裂。即使癌細胞表達野生型 TP53 并且具有功能性的 DNA 損傷應答，在接受 DNA 損傷療法時(shí)也可能會(huì )進(jìn)入衰老狀態(tài)。在治療停止后，此類(lèi)細胞可能會(huì )產(chǎn)生具有許多突變的后代，這些后代特別具有侵襲性且難以根除。
肝細胞衰老和肝癌形成之間的復雜關(guān)系
對于這項研究，Nature 期刊編輯表示，MASH 是全球增長(cháng)最快的肥胖相關(guān)疾病之一，可進(jìn)一步發(fā)展為肝癌。在最近十年里，該領(lǐng)域進(jìn)行了大量投入和研究，但這種疾病仍然很難治療。這項最新研究揭示了肝臟代謝、炎癥、衰老和癌癥之間的相互作用，加深了我們對 MASH 進(jìn)展到肝癌的理解。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08317-9
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