腦腫瘤，不論原發(fā)性的還是轉移性的，都意味著(zhù)較差的生存期。免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法和CAR-T細胞療法等免疫療法有望改善腦腫瘤患者結局，但在顱內范圍內的療效仍然有限。對于原發(fā)性惡性腦腫瘤，例如膠質(zhì)母細胞瘤（GBM），尤其如此。
GBM和其他實(shí)體瘤免疫治療失敗的一個(gè)已知原因是腫瘤導致的T細胞功能障礙，特別是T細胞耗竭（T cell exhaustion）。T細胞耗竭是一種分化狀態(tài)，其特征是慢性抗原暴露后效應細胞功能的進(jìn)行性和分級性喪失。GBM中T細胞耗竭嚴重，使GBM成為研究T細胞耗竭動(dòng)力學(xué)及其促發(fā)因素的重要模型腫瘤。
2024年12月25日，杜克大學(xué)醫學(xué)院的研究人員在 Cell 子刊 Immunity 上發(fā)表了題為：Antigen presentation by tumor-associated macrophages drives T cells from a progenitor exhaustion state to terminal exhaustion 的研究論文。
該研究發(fā)現，腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）的抗原呈遞驅動(dòng)了T細胞從祖細胞耗竭狀態(tài)進(jìn)入終末耗竭狀態(tài)，強調了TAM-T細胞相互作用和TAM抗原呈遞在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）等實(shí)體瘤中驅動(dòng)CD8+ T細胞耗竭進(jìn)展的關(guān)鍵作用，為提高癌癥免疫治療效果開(kāi)辟了新方向。
耗竭T細胞（Tex）可分為兩個(gè)亞群：祖細胞耗竭T細胞（Tex_prog）和終末耗竭T細胞（Tex_term），Tex_prog處于一種類(lèi)似干細胞的狀態(tài)，其特征在于表達PD-1和TCF1，這種狀態(tài)能保持T細胞的多能性，并對免疫治療有反應。Tex_prog隨后可能分化為T(mén)ex_term，Tex_term的特征是TOX、PD-1和TIM-3的高表達。
Tex_term具有更強的細胞毒性作用，但存活時(shí)間短且不可補充。促進(jìn)維持Tex_prog是生成對免疫療法有反應的腫瘤微環(huán)境（TME）的一個(gè)重要考量因素。盡管Tex_term細胞仍保留重要的抗腫瘤細胞毒性功能，但更能夠反映免疫治療反應性的還是干細胞樣的Tex_prog的相對更新情況。而腫瘤微環(huán)境中介導Tex_prog向Tex_term轉變的細胞間相互作用尚未完全明確。
腫瘤細胞常被認為是腫瘤微環(huán)境（TME）中T細胞功能障礙的直接來(lái)源，也被認為是促進(jìn)T細胞耗竭的慢性抗原暴露的來(lái)源。然而，浸潤的髓系細胞，例如腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）和樹(shù)突狀細胞（DC）的抗原呈遞，也可能促進(jìn)T細胞耗竭。
在這項最新研究中，研究團隊探索了調控向終末耗竭T細胞轉變的腫瘤內細胞相互作用。研究團隊定義了反映腫瘤內祖細胞耗竭-終末耗竭比（progenitor exhaustion-to-terminal exhaustion ratio，PETER）的指標，該指標在實(shí)體瘤中隨著(zhù)腫瘤進(jìn)展而降低。
對膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）中Tex_prog和Tex_term的單細胞分析顯示，隨著(zhù)時(shí)間的推移，Tex_prog細胞不成比例地丟失。耗竭集中在腫瘤特異性T細胞亞群，同源抗原暴露是獲得Tex_term表型的必要條件。
腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM），而非腫瘤細胞，是控制Tex_prog向Tex_term轉變的主要抗原暴露來(lái)源。清除腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM），增加了多種腫瘤模型中Tex_prog細胞的比例，增加了祖細胞耗竭-終末耗竭比（PETER），并促進(jìn)了腫瘤對抗PD-1單抗（αPD-1）免疫治療的反應。因此，靶向TAM-T細胞相互作用，可能有助于提高免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的效果。
總的來(lái)說(shuō)，該研究強調了TAM-T細胞相互作用和TAM抗原呈遞在膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）和其他實(shí)體瘤中驅動(dòng)CD8+ T細胞耗竭進(jìn)展的關(guān)鍵作用。促進(jìn)具有更高祖細胞耗竭-終末耗竭比（PETER）和可再生Tex_prog亞群的腫瘤微環(huán)境（TME），有望進(jìn)一步提高腫瘤免疫治療效果。
論文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00541-7
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