Cancer Cell：于強(qiáng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)實(shí)體瘤免疫治療效果的新靶點(diǎn)——P4HA1

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來源：生物世界

2024-12-30

成功的免疫治療依賴于腫瘤內(nèi)和全身免疫，而大多數(shù)癌癥患者中尚未實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。

2024年12月26日，新加坡科技局基因組研究院于強(qiáng)團(tuán)隊(duì)（馬世俊、Ong Li Teng、蔣澤民為共同第一作者）在 Cell 子刊 Cancer Cell 上發(fā)表了題為：Targeting P4HA1 promotes CD8 T cell progenitor expansion towards immune memory and systemic antitumor immunity 的研究論文。

該研究揭示了脯氨酰羥化酶P4HA1在CD8+ T細(xì)胞分化和耗竭中的重要調(diào)控作用，為克服當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)阻斷療法及CAR-T細(xì)胞療法等癌癥免疫療法在實(shí)體腫瘤中的局限性提供了一個(gè)全新的T細(xì)胞治療靶點(diǎn)。

Targeting P4HA1 promotes CD8 T cell progenitor expansion towards immune memory and systemic antitumor immunity

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，編碼脯氨酰-4-羥化酶1的P4HA1基因，是CD8+ T細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)控因子，在腫瘤引流淋巴結(jié)（TDLN）和缺氧的腫瘤微環(huán)境中強(qiáng)烈上調(diào)。

P4HA1在線粒體中積累，通過異常的α-酮戊二酸和琥珀酸代謝破壞三羧酸循環(huán)（TCA），促進(jìn)線粒體功能障礙和耗竭，同時(shí)抑制祖細(xì)胞擴(kuò)增。而靶向P4HA1增強(qiáng)了過繼性和內(nèi)源性TCF1+ CD8+ T祖細(xì)胞擴(kuò)增，同時(shí)減輕了其在腫瘤、TDLN和血液中的耗竭，使顯著和持久的全身抗腫瘤免疫成為可能。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

P4HA1在CD8+ T細(xì)胞活化和耗竭時(shí)表達(dá)上調(diào)；

P4HA1通過干擾三羧酸循環(huán)誘導(dǎo)線粒體功能障礙和T細(xì)胞耗竭

靶向P4HA1促進(jìn)了祖細(xì)胞CD8+ T細(xì)胞的擴(kuò)增，增強(qiáng)了全身抗腫瘤免疫；

P4HA1+ CD8+ T細(xì)胞亞群是腫瘤進(jìn)展和免疫監(jiān)測的生物標(biāo)志物。

P4HA1+ CD8+ T細(xì)胞亞群是腫瘤進(jìn)展和免疫監(jiān)測的生物標(biāo)志物