TROP2是繼HER2之后第二熱門(mén)的ADC靶點(diǎn)，當時(shí)涌現的一批布局企業(yè)都非常受關(guān)注。
如今，FIC已被拿下Trodelvy，但在非小細胞肺癌（NSCLC）及尿路上皮癌兩大適應癥上接連接連的失利，處境已經(jīng)比較尷尬。TROP2的BIC位置尚且高懸，不過(guò)曾經(jīng)擁護度很高的潛力選手Dato-DXd(DS-1062)看起來(lái)沒(méi)有似乎沒(méi)能撐起大家的預期。
近日，第一三共/阿斯利康自愿撤回尋求DS-1062批準用于治療局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC患者的上市許可申請 （MAA），兩家公司表示該決定是基于公司從歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì )收到的反饋。
在此之前（2024年11月），兩家公司已將該適應癥的上市申請已經(jīng)從美國撤回。
有著(zhù)BIC的定位
DS-8201憑一己之力重塑了行業(yè)對HER2 ADC以及整個(gè)ADC賽道的預期。
作為與DS-8201一脈相承的第2款第一三共重磅ADC管線(xiàn)，DS-1062自推出以來(lái)就有非常強的關(guān)注度。
DS-1062在技術(shù)路線(xiàn)上選擇了與DS-8201相同的DXd毒素，通過(guò)四肽連接子，以可裂解的連接方式與靶向Trop2的IgG1單克隆抗體相連。DAR為4。
第一三共的目標一開(kāi)始就是定位于TROP-2 ADC的BIC產(chǎn)品。
被架起的高預期同樣引得了阿斯利康的再次巨資加注，2020年7月，阿斯利康豪擲10億美元預付款引進(jìn)DS-1062的非日本區權益，加上里程碑的錢(qián)也有60億美元。分析人士認為，DS-1062可能會(huì )帶來(lái)高達180億美元的銷(xiāo)售額。
但從已有披露的臨床數據看來(lái)，DS-1062的BIC潛質(zhì)尚未突出體現，DS-1062還沒(méi)有達到比同類(lèi)產(chǎn)品更優(yōu)的療效。
接連滑鐵盧
Trodelvy成為第一個(gè)獲批的TROP-2 ADC，適應癥是三陰性乳腺癌。
一開(kāi)始，第一三共/阿斯利康就沒(méi)有選擇乳腺癌作為首推適應癥，而是雄心勃勃扎進(jìn)了NSCLC人群。
作為在乳腺癌之外的大適應癥領(lǐng)域，誰(shuí)能在肺癌率先勝出，將決定著(zhù)未來(lái)一段較長(cháng)時(shí)間都會(huì )處于市場(chǎng)領(lǐng)先地位。目前尚無(wú)TROP2靶向獲批用于治療NSCLC。
然而，隨著(zhù)TROPION-Lung01的數據逐漸讀出，不論是NSCLC全人群還是非鱗亞組中，DS-1062的臨床獲益水平都偏離大家的預期。
最初引發(fā)了市場(chǎng)對其療效可能不如預期的擔憂(yōu)來(lái)自2023年7月公布的TROPION-Lung01的中期分析結果，該試驗只達到了PFS的主要終點(diǎn)，而作為另一主要終點(diǎn)的OS數據尚未成熟。
這一結論立即引發(fā)了市場(chǎng)的懷疑，有分析人士表示，DS-1062的臨床療效沒(méi)有事前預想的那般顯著(zhù)。消息發(fā)出后，阿斯利康股價(jià)跌超7%。
不過(guò)兩家公司受到了PFS數據的鼓舞，并借此寄予被批準的厚望。2023年10月在ESMO上報告的TROPION-Lung01的PFS數據顯示，相較于對照組（多西他賽），DS-1062顯著(zhù)改善了NSCLC人群的mPFS（4.4個(gè)月 vs 3.7個(gè)月），并且PFS獲益在非鱗NSCLC亞組更為顯著(zhù)（5.6個(gè)月 vs 3.7個(gè)月）。
在2024年3月ELCC大會(huì )上報告的數據也進(jìn)一布夯實(shí)了非鱗癌NSCLC可能是DS-1062潛在獲益優(yōu)勢人群（5.5個(gè)月 vs 3.6個(gè)月）。
鑒于沒(méi)拿到OS數據，阿斯利康/第一三共也保險的收窄適用人群，申報了這個(gè)亞組的上市批準。2024年2月19日，DS-1062治療已經(jīng)接受過(guò)系統治療的晚期非鱗狀NSCLC的上市申請獲得FDA受理，PDUFA日期為2024年12月20日。
然而OS似乎正朝著(zhù)分析師的預期那樣發(fā)展，2024年5月，阿斯利康/第一三共公布了DS-1062在非鱗NSCLC亞組患者的總體生存期 (OS) 數據，與對照組相比，DS-1062組的OS未達到統計學(xué)意義。
在2024年9月舉辦的WCLC大會(huì )上，阿斯利康/第一三共正式公布了TROPION-Lung01最終OS數據。在全部試驗人群中，OS在數字上優(yōu)于多西他賽(12.9個(gè)月vs 11.8個(gè)月)，但沒(méi)有達到統計學(xué)意義。
這基本宣告對在NSCLC全人群已經(jīng)不抱有任何希望，即便是拿著(zhù)非鱗NSCLC亞組的PFS數據申請批準，也要冒不小的監管風(fēng)險。
最終阿斯利康/第一三共還是選擇退到EGFR突變NSCLC這個(gè)更狹小的領(lǐng)域。
阿斯利康/第一三共的整個(gè)撤退動(dòng)作也意味著(zhù)DS-1062在整個(gè)NSCLC二線(xiàn)及后線(xiàn)治療中的市場(chǎng)競爭力大打折扣。
另一方面，DS-1062雖然療效沒(méi)有DS-8201那么優(yōu)秀，但是卻有其存在的副作用，TROPION-Lung01中報告了7位患者因間質(zhì)性肺炎（ILD）的死亡事件。
總結
在NSCLC這個(gè)適應癥上，跌倒的不止DS-1062，Trodelvy在非小細胞肺癌這個(gè)適應癥碰壁。DS-1062遭遇的這些挫折，多多少少讓其他Trop2 ADC競爭者看到了一絲爭奪BIC的機會(huì )。作為臨床開(kāi)發(fā)全球前三的TROP2-ADC，科倫同樣也有爭奪BIC的野望，非常積極努力的在證明SKB264擁有BIC的潛質(zhì)。
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