總會(huì )聽(tīng)到有投資者說(shuō)在A(yíng)股科創(chuàng )板找不到創(chuàng )新含量高、潛力大、彈性大的Biotech公司。

       恰恰有這么一家Biotech，看似創(chuàng )新含量不那么驚艷，但是其通過(guò)穩健扎實(shí)的立項、臨床執行將自家數個(gè)管線(xiàn)推進(jìn)到國內前三的局面，同時(shí)通過(guò)穩定輸出BD來(lái)證明自身的技術(shù)水平，且后續有在研的管線(xiàn)讀出驚艷的數據證明了自身的研發(fā)實(shí)力，有望實(shí)現短、中、長(cháng)的體系催化（不僅確保未來(lái)短期有現金回流，而且保持了中長(cháng)期的彈性催化和遠期大概率的BD可能性）。

       這家Biotech便是益方生物，本文將對其體內的管線(xiàn)進(jìn)行全面的介紹和分析。之前，我們在《下一個(gè)國產(chǎn)小分子的超級大單》、《國產(chǎn)BIC橫空出世》詳細講述了益方生物潛在BIC的TYK2抑制劑的蘊含的巨大潛力與價(jià)值，這次將其他管線(xiàn)也一并呈現在大家眼前。

       首戰成名的BD，第三代EGFR抑制劑

       益方生物首次聞名，是在未上市之時(shí)的2018年，向貝達藥業(yè)BD三代EGFR-TKI貝福替尼（D-0316）的中國大陸權益，一家biotech新銳向一家在EGFR TKI深耕多年的老牌創(chuàng )新藥企BD當時(shí)新一代炙手可熱的靶點(diǎn)相關(guān)管線(xiàn)，是益方生物自身非常好的證明。

       奧希替尼在國內的獲批時(shí)間為2017年，獲批用于EGFR TKI耐藥的后線(xiàn)治療，此前已經(jīng)在美國市場(chǎng)商業(yè)化得到了很好的驗證：奧希替尼2015年獲批（2015年銷(xiāo)售額僅為0.19億美元），而2016年的銷(xiāo)售額就迅速爬坡到了4.23億美元。而B(niǎo)D對手方貝達藥業(yè)方面，其第一代國產(chǎn)EGFR TKI吉非替尼在2016年已經(jīng)突破了10億元，但已經(jīng)隱約嗅到了危機感。該BD大致是在這樣的背景下發(fā)生的。2018年12月，該項BD達成：授予貝達藥業(yè)在中國大陸對D-0316開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權益，益方生物獲得首付款及后續研發(fā)里程碑付款2.3億元，并且獲得后續的銷(xiāo)售里程碑商業(yè)化銷(xiāo)售分成。這筆交易總額今天看來(lái)并不算多，兩個(gè)原因，其一是權益只包括中國大陸；其二是當時(shí)時(shí)代不比現在，以今天的視角去看，當時(shí)的BD會(huì )把大部分誘人的cash flow都放在后續商業(yè)化分成上；典型是傳奇生物和強生的BD：海外五五開(kāi)，大陸三七開(kāi)。

       不過(guò)后視鏡來(lái)看，這筆授權回到當前來(lái)看不僅讓益方避開(kāi)了國內EGFR的內卷，同時(shí)交給貝達藥業(yè)商業(yè)化還能把貝福替尼的價(jià)值最大化。

       結構對比方面如圖所示，D-0316的結構修飾繞過(guò)奧希替尼的方式是在吲哚N原子的甲基方面進(jìn)行修飾：連接一個(gè)三氟甲基。

（圖源：白沙君）

       貝福替尼一線(xiàn)治療的III期臨床試驗詳見(jiàn)文獻《Befotertinib (D-0316) versus icotinib as first-line therapy for patients with EGFR mutated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancera multicentre,open-label, randomised phase 3 study》，對照組為貝達的發(fā)家單品埃克替尼，篇幅所限，這里對臨床結果進(jìn)行簡(jiǎn)述。

       根據III期臨床結果，一線(xiàn)治療方面，貝福替尼和埃克替尼的IRC評估的中位PFS分別為22.1個(gè)月和13.8個(gè)月，HR達到了0.49，在基線(xiàn)腦轉移的患者中，HR達到了0.48。

       該藥的一線(xiàn)和二線(xiàn)治療NSCLC都在2023年被批準。2023年上半年，益方生物2024年上半年的營(yíng)收為1487萬(wàn)元，大概能夠很大程度代表貝福替尼初期的放量情況，當然，其中還受到其它BD里程碑金額的干擾，具體的營(yíng)收情況還是等年報更為詳細的披露。

       不過(guò)根據益方生物招股書(shū)，和貝達藥業(yè)的本次deal，關(guān)于研發(fā)的里程碑付款還有1.8億尚未達到，關(guān)于銷(xiāo)售的里程碑付款還有2.5億未達到；這是銷(xiāo)售百分比之外將來(lái)的BD潛在收入，也是該管線(xiàn)對益方價(jià)值的重要組成部分。國內機構保守估計貝福替尼的銷(xiāo)售峰值有望達到10-15億，結合益方生物15%的銷(xiāo)售分成對應1.5-2.25億利潤，這將成為益方生物未來(lái)持續不斷的現金流收入。

       D-1553——出海是未來(lái)

       D-1553（格索雷塞）是益方生物的另一起前瞻性和重磅的BD。是2023年8月和正大天晴關(guān)于一款KRAS G12C靶點(diǎn)抑制劑的deal，BD金額方面，正大天晴將向公司支付最高不超過(guò)人民幣5.5 億元的首付款及里程碑款；并按年凈銷(xiāo)售額向公司分層支付特許權使用費。

       在這其中，首付款及研發(fā)里程碑款最高不超過(guò)人民幣2.6億元，在達到協(xié)議約定的銷(xiāo)售里程碑事件后，正大天晴將向公司支付最高不超過(guò)人民幣2.9 億元的銷(xiāo)售里程碑款項。

       同年，益方生物2023年下半年營(yíng)收達到了1.08億元。

       KRAS G12C是近年來(lái)比較火熱的基因突變靶點(diǎn)，它目前確定性最強的適應癥是NSCLC。但這個(gè)靶點(diǎn)突變本身總體市場(chǎng)并不算大，并且國內和國外市場(chǎng)有重大差異，從這里可以窺探益方生物的BD目的。

       這個(gè)靶點(diǎn)首 款獲批藥物為安進(jìn)的Sotorasib（AMG-510），2021年獲得FDA批準上市，獲批二線(xiàn)及以上治療相關(guān)基因突變的NSCLC患者。該藥目前遇到的放量瓶頸很?chē)乐兀?022年其銷(xiāo)售額為2.85億美元，2023年降至2.80億美元。這里面與該基因在NSCLC中占比較少是有關(guān)系的：根據文獻，NSCLC患者而言，KRAS G12C流行病學(xué)測算的突變率有不同結果，可以認為在9%-11%之間。

（圖源：KRAS G12C in advanced NSCLC: Prevalence, co-mutations, and testing）

       然而這是美國，這個(gè)占比相對中國而言算很高了。中國這邊，根據相關(guān)文獻的數據，NSCLC患者的KRAS G12C突變率在2.8%-3.6%之間。從這個(gè)角度而言，該藥對于國內而言，市場(chǎng)相對來(lái)說(shuō)并不算大，自身花費太多精力去做商業(yè)化，對于biotech而言或許并不是明智的選擇。把它大陸的權益打包賣(mài)給一個(gè)更大的藥企去做后期的商業(yè)化推廣，這個(gè)選擇無(wú)疑是明智且正確的。

       這個(gè)靶點(diǎn)的藥物，除了國內交給大藥企去商業(yè)化推廣之外，出海才是正確的出路。而對于益方生物目前的情況，自主出海顯然不太現實(shí)，最 好的結果是在FDA那里拿到優(yōu)先審評甚至孤兒藥的資格，然后被大藥企看中，BD。

       這一方面，加科思的同靶點(diǎn)格來(lái)雷塞已經(jīng)獲得了FDA的孤兒藥認定。

       而益方生物的D-1553也在加速海外的臨床推進(jìn)。

       NSCLC方面，它搭上了K藥的快車(chē)，與默沙東合作推進(jìn)國際多中心臨床，這大概與創(chuàng )始人在默沙東的工作經(jīng)歷（擔任主任科學(xué)家）有關(guān)。另一方面，其聯(lián)用西妥昔單抗推進(jìn)結直腸癌的多中心臨床，該研究結果登上了2023年的ESMO：ORR達到了45%，mPFS達到了7.6個(gè)月。

       另一方面，該藥的另一重想象力在于癌王胰腺癌的攻克上，加科思同靶點(diǎn)藥物的FDA孤兒藥認定適應癥就是胰腺癌，而D-1553也在后線(xiàn)治療胰腺癌適應癥上獲得了國內的突破性藥物程序資格。

       該藥在益方生物手中，未來(lái)最值得關(guān)注的看點(diǎn)向海外的BD，目前同靶點(diǎn)藥物還沒(méi)有發(fā)生中國與海外的BD。勁方醫藥的氟澤雷塞已經(jīng)把全球權益BD給了信達，算是退出賽道，目前的懸念就在加科思和益方生物之間，誰(shuí)會(huì )發(fā)生這個(gè)靶點(diǎn)的海外BD了。

       底線(xiàn)思維，僅在國內有著(zhù)正大天晴強商業(yè)化能力，D-1553未來(lái)也能夠獲得不錯的現金流收益。方正證券測算，2030年D-1553以15%的市占率達到銷(xiāo)售額11.58億，結合與正大天晴合作的潛在里程碑，以及假設15-20%的銷(xiāo)售分成，亦能獲得每年穩定的利潤分成。

       其它在研潛力管線(xiàn)

       益方生物除了有兩款商業(yè)化階段創(chuàng )新藥作為營(yíng)收基石現金流之外，數條在研管線(xiàn)潛在空間價(jià)值巨大。

       D-0502是新一代雌激素受體降解劑（SERD），算是刺激素受體陽(yáng)性（ER＋）乳腺癌的經(jīng)典療法。該靶點(diǎn)的經(jīng)典藥物是阿斯利康的氟維司群，上市時(shí)間也很早：FDA在2002年批準其上市。該藥2018年的銷(xiāo)售額突破了10億美元。該藥確切來(lái)說(shuō)是競爭性抑制劑，而不是降解劑。

       近年來(lái)，MNC都在競相布局更新技術(shù)，布局降解雌激素受體降解劑，例如衛材制藥的艾拉司群——2023年FDA獲批上市，也是20年來(lái)批準的第二款SERD靶點(diǎn)藥物。此外，阿斯利康也在開(kāi)發(fā)同靶點(diǎn)降解劑——AZD9533。

       而D-0502是國內第一款進(jìn)入III期臨床的同靶點(diǎn)藥物。并且從一家Biotech和該管線(xiàn)的進(jìn)度衡量而言，該管線(xiàn)大概率會(huì )成為益方生物第一款進(jìn)行自主商業(yè)化的管線(xiàn)，其上市商業(yè)化預估要到2026-2027年。

       國外方面，首先是與輝瑞的合作，搭上CDK4/6抑制劑哌柏西利放量的便車(chē)。D-0502在此基礎上進(jìn)行國際多中心臨床的推進(jìn)——輝瑞提供提供CDK4/6抑制劑哌柏西利，以供益方生物進(jìn)行D-0502和哌柏西利的聯(lián)合用藥試驗。

       D-0120是治療痛風(fēng)及高尿酸血癥的藥物，靶向URAT1。痛風(fēng)的市場(chǎng)自不必說(shuō)：根據Frost&Sulivan預測，2030年全球高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數將達到14.2億人，中國的高尿酸血癥及痛風(fēng)患病人數將達到2.4億人。恒瑞的SHR4640在國內極其領(lǐng)先，在2024歐洲風(fēng)濕病學(xué)大會(huì )(EULAR年會(huì ))上，恒瑞披露了相關(guān)的II期數據（雙盲安慰劑對照試驗），目前該藥處于三期臨床階段。

       國外方面，同樣值得關(guān)注BD的機會(huì )。D-0120的初期臨床，美國也在同步推進(jìn)，這肯定是有意為之。當然，阿斯利康此前的license out方面，司諾雷達的銷(xiāo)售并不算成功，因此美國權益引進(jìn)方Ironwood后來(lái)終止了交易。目前國內市場(chǎng)倒是有中成藥企業(yè)重視該靶點(diǎn)：一品紅藥業(yè)license in了相關(guān)管線(xiàn)AR882，今年啟動(dòng)了相關(guān)的臨床II/III期試驗。

       關(guān)于URAT1這個(gè)靶點(diǎn)，過(guò)去URAT1抑制劑實(shí)際已經(jīng)得到了苯溴馬隆、雷西納德等藥物的療效驗證，但真正重頭戲在于安全性層面。從D-0120國內IIa期臨床看到，其治療用量不僅劑量極大低于雷西納德的上市劑量，在4mg的劑量下即可達到200mg雷西納德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好（一二期均未出現肝毒性），而且在每日給藥4mg劑量下患者的血尿酸達標率達80%。（當初AZ對雷西納德寄予厚望，認為其能夠超過(guò)10億美元銷(xiāo)售額，后因雷西納德展現腎毒性而落下帷幕）可以說(shuō)D-0120的成藥有一定難度，需要通過(guò)大三期驗證，但一旦成藥，市場(chǎng)非常廣闊。

       還有一開(kāi)頭提到的TYK2抑制劑D-2570，前面已經(jīng)分析過(guò)了，其未來(lái)巨大潛力也毋庸贅婿，近日BMS的TYK2抑制劑Sotyktu銀屑病關(guān)節炎2項III期大獲成功，也進(jìn)一步為其加速放量和賽道升溫加了一把火。

       結語(yǔ)：益方生物現有的市值，僅僅計價(jià)了公司商業(yè)化階段成熟管線(xiàn)的價(jià)值，而并未將公司在研潛力管線(xiàn)的價(jià)值反饋在內，未計價(jià)的包括D-2570、D-0502和D-0120等，隨著(zhù)公司這些潛力管線(xiàn)兌現BD或者進(jìn)一步公布臨床數據，屆時(shí)公司的市值或將會(huì )有一個(gè)極大的飛躍，我們不妨拭目以待。