神經(jīng)病理性疼痛是全球健康領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)之一，而人口老年化的發(fā)展使這一問題更加嚴(yán)峻。因此，解析神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展機(jī)制，尋找新的治療靶點顯得尤為重要。脊髓是將外周信息傳遞至腦的核心節(jié)點。
以往的研究認(rèn)為，脊髓投射神經(jīng)元主要將痛覺信息傳遞至對側(cè)腦。隨著研究技術(shù)的發(fā)展，多個團(tuán)隊報道腦干臂旁核（PBN）同時接收對側(cè)和同側(cè)脊髓的信息輸入。2020年，鄧娟解析了同側(cè)脊髓-PBN通路在疼痛誘導(dǎo)的舔舐行為中發(fā)揮重要作用，這一發(fā)現(xiàn)為痛覺信息的上行機(jī)制研究提供了新的思路。然而，這一雙側(cè)投射通路在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展過程中的功能仍然未知。
2024年12月23日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院/附屬華山醫(yī)院鄧娟課題組與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院麻醉科王英偉教授合作，在 Cell 子刊 Neuron 上發(fā)表了題為：Tachykinin signaling in the right parabrachial nucleus mediates early-phase neuropathic pain development 的研究論文。
該研究揭示了右側(cè)（而非左側(cè)）腦干臂旁核（PBN）在神經(jīng)病理性疼痛的早期發(fā)展中發(fā)揮重要作用，并且PBN對神經(jīng)病理性疼痛的偏側(cè)化調(diào)控依賴于速激肽-1受體（NK1R）的活性。這些發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制研究提供了新的靶點，也為神經(jīng)病理性疼痛的早期預(yù)警提供了生物標(biāo)記物。
研究團(tuán)隊利用SNI神經(jīng)病理性疼痛模型，解析了脊髓投射神經(jīng)元和接收脊髓信息輸入的PBN神經(jīng)元的功能，發(fā)現(xiàn)特異性凋亡靶標(biāo)右側(cè)PBN的神經(jīng)元能顯著緩解病理性疼痛誘發(fā)的痛覺過敏，而凋亡靶標(biāo)左側(cè)PBN的神經(jīng)元不影響病理性疼痛的發(fā)展。
研究團(tuán)隊進(jìn)一步采用光遺傳學(xué)結(jié)合全細(xì)胞電生理記錄技術(shù)解析了這種偏側(cè)化調(diào)控的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)右側(cè)PBN的脊髓-PBN通路在慢性疼痛發(fā)展早期（術(shù)后第三天）發(fā)生短時程可塑性增強(qiáng)。進(jìn)一步，研究者發(fā)現(xiàn)阻斷速激肽1型受體NK1R，或敲低NK1R的編碼基因Tacr1顯著性消除了由神經(jīng)病理性疼痛誘導(dǎo)的環(huán)路可塑性。
為進(jìn)一步驗證NK1R這一關(guān)鍵靶點在病理性疼痛發(fā)展中的功能，研究者采用藥遺傳學(xué)、藥理學(xué)和基因編輯等一系列技術(shù)，在右側(cè)PBN中特異性抑制Tacr1陽性神經(jīng)元、阻斷NK1R受體或者敲低Tacr1基因，發(fā)現(xiàn)這些調(diào)控手段都能顯著緩解神經(jīng)病理性疼痛誘導(dǎo)的痛覺敏化。說明，NK1R的活性在神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)痛覺敏化發(fā)展過程中至關(guān)重要。最后，研究團(tuán)隊在病理性疼痛發(fā)展后期對投射到PBN的脊髓神經(jīng)元以及PBN中的Tacr1神經(jīng)元進(jìn)行抑制，發(fā)現(xiàn)并未改善由SNI引起的痛敏癥狀。這些結(jié)果表明，右側(cè)PBN僅在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展的早期發(fā)揮調(diào)控作用。
圖1. 右側(cè)臂旁核調(diào)控病理性疼痛發(fā)展的機(jī)制。PBN接收雙側(cè)脊髓的信息輸入（左側(cè)PBN紅色虛線，右側(cè)PBN紅色實線）；在病理性疼痛發(fā)展過程中，靶標(biāo)右側(cè)PBN的脊髓上行通路發(fā)生短時程可塑性增強(qiáng)（Short-term facilitation）；在右側(cè)PBN中凋亡接收脊髓輸入的神經(jīng)元（PBNSC）、抑制Tacr1陽性神經(jīng)元、阻斷NK1R或者敲低Tacr1基因顯著緩解左側(cè)和右側(cè)SNI導(dǎo)致的痛覺敏化。
復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院/附屬華山醫(yī)院鄧娟研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院麻醉科王英偉教授為該論文的通訊作者。復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院博士生李銀霞和博士后Ngoc T. Ha為該論文共同第一作者。鄧娟課題組科研助理李娟、碩士生嚴(yán)雅馨等為該論文做出了重要貢獻(xiàn)，研究過程得到了中國科學(xué)院腦智卓越中心（神經(jīng)所）孫衍剛研究員、復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院程田林研究員和李博研究員的大力支持。
鄧娟課題組長期招聘博士后，致力于慢性疼痛的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究。采用病毒示蹤、光遺傳學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)、動物行為學(xué)及電生理學(xué)等技術(shù)方法，結(jié)合多種慢性疼痛動物模型，探索慢性疼痛及相關(guān)情緒障礙的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。探究脊髓電刺激鎮(zhèn)痛的機(jī)制，希望通過機(jī)制研究優(yōu)化刺激模式，研發(fā)神經(jīng)調(diào)控與藥物治療的聯(lián)合策略。
論文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00878-X
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