2024年12月23日，小核酸龍頭Arrowhead Pharmaceuticals宣布，公司在一項(xiàng)針對(duì)ARO-INHBE開展的1/2a 期臨床試驗(yàn)中，已完成首批受試者給藥。ARO-INHBE是該公司開發(fā)的一款靶向INHBE的RNA干擾 (RNAi) 療法，正在開發(fā)其用于減肥。
無(wú)獨(dú)有偶，同日Wave Life Sciences宣布，公司已提交WVE-007治療肥胖癥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng) (CTA)。WVE-007是 Wave 首個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)的小干擾 RNA (siRNA)項(xiàng)目，同樣旨在抑制INHBE，實(shí)現(xiàn)減肥的目的。Wave預(yù)計(jì)將于 2025 年第一季度啟動(dòng) WVE-007 的首次人體研究。
關(guān)于ARO-INHBE
ARO-INHBE旨在降低INHBE基因及其分泌的基因產(chǎn)物Activin E在肝臟的表達(dá)。
臨床前研究中，ARO-INHBE 降低了體重和脂肪量，其全新的作用機(jī)制可能比目前已批準(zhǔn)的肥胖癥療法能夠更好地保持肌肉質(zhì)量；具體試驗(yàn)數(shù)據(jù)包括：（1）在食蟹猴中評(píng)估了其藥效學(xué)特性，顯示ARO-INHBE 在 D1 和 D29 以 3 mpk 的皮下注射實(shí)現(xiàn)了 INHBE 轉(zhuǎn)錄物的深度敲低，持續(xù)時(shí)間至少為 85 天。（2）在 DIO 和 db/db 小鼠中，每周服用 ARO-INHBE 替代物可顯著抑制體重增加并減少脂肪量，維持體重和葡萄糖穩(wěn)態(tài)。（3）使用 ARO-INHBE 替代物治療還提高了 DIO 小鼠對(duì)兒茶酚胺的敏感性，證明循環(huán)酮水平的升高。
上述提及的1/2a 期劑量遞增研究以評(píng)估 ARO-INHBE 在多達(dá) 78 名肥胖成年志愿者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。研究第一部分旨在評(píng)估ARO-INHBE單劑量和多劑量單藥治療，第二部分旨在評(píng)估ARO-INHBE聯(lián)合替爾泊肽（tizepatide）的療效。
關(guān)于WVE-007
WVE-007旨在抑制 INHBE，達(dá)到燃燒脂肪、維持肌肉的目的；有望采用每年一次或兩次給藥方式實(shí)現(xiàn)健康減肥。
在使用飲食誘導(dǎo)肥胖 (DIO) 小鼠模型的臨床前研究中，采用單劑量WVE-007可達(dá)到與索馬魯肽相當(dāng)?shù)捏w重減輕，且不會(huì)造成肌肉損失；聯(lián)用索馬魯肽可使體重減輕量翻倍。另一項(xiàng)研究中，停用索馬魯肽治療時(shí)，WVE-007 還可以防止體重反彈。
即將開展的1 期研究是一項(xiàng)針對(duì)超重或肥胖成年人的臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估藥物的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和靶標(biāo)參與的生物標(biāo)志物，身體組分以及代謝健康程度。
關(guān)于INHBE藥物研發(fā)情況
INHBE基因編碼的是抑制素亞基βE（Inhibin Subunit Beta E），是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）蛋白質(zhì)超家族的成員，主要在肝臟中表達(dá)。研究顯示，INHBE與脂肪調(diào)節(jié)存在密切關(guān)系，即INHBE蛋白的罕見預(yù)測(cè)功能缺失（pLOF）突變通過促進(jìn)健康的脂肪儲(chǔ)存，保護(hù)患者免受肝臟炎癥、血脂異常和Ⅱ型糖尿病影響。
INHBE抑制療法相比于現(xiàn)有的減重藥物，在增加脂肪消耗和長(zhǎng)期改善新陳代謝的同時(shí)，能預(yù)期有更好減少肌肉丟失的效果。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的INHBE藥物以小核酸為主，除Arrowhead和Wave外，布局的企業(yè)還包括再生元和國(guó)內(nèi)企業(yè)舶望制藥、時(shí)安生物，研究階段均處于臨床前。
關(guān)于肥胖癥
肥胖作為一種慢性疾病，其患病率高，并伴有包括2 型糖尿病、高血壓、關(guān)節(jié)病、靜脈和淋巴循環(huán)疾病、抑郁癥等相關(guān)并發(fā)癥，會(huì)對(duì)健康產(chǎn)生負(fù)面影響并增加發(fā)病率和死亡率。根據(jù)WHO，全世界有超過10 億人肥胖，其中包含6.5億成人、3.4 億青少年和3900 萬(wàn)兒童。到2025 年，約有1.67億人（成人和兒童）存在超重或肥胖。
近年來(lái)，以GLP-1R 為基礎(chǔ)的雙靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)激動(dòng)劑在降糖和減重領(lǐng)域逐漸火熱，通過協(xié)同發(fā)揮降血糖、降壓、減脂、改善代謝的作用，將不同組合作用于不相同的生物過程發(fā)揮不一樣的藥理效應(yīng)，來(lái)實(shí)現(xiàn)減重和其他代謝調(diào)控的精準(zhǔn)平衡。
根據(jù)IQVIA 發(fā)布的報(bào)告，2023 年針對(duì)肥胖癥的臨床試驗(yàn)相較2022 年同比增長(zhǎng)了68%，與五年前相比增加了將近一倍，尤其是GLP-1R 藥物賽道日趨擁擠。
根據(jù)灼識(shí)咨詢的數(shù)據(jù)，中國(guó)的超重及肥胖癥藥物市場(chǎng)預(yù)期將由2022年的人民幣13 億元擴(kuò)大至2032 年的人民幣472 億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為43.7%。在該市場(chǎng)中，GLP-1 類藥物憑優(yōu)異的減重效果，增長(zhǎng)將較其他藥物類別更為迅猛。
禮來(lái)和諾和諾德產(chǎn)品市場(chǎng)準(zhǔn)入早、占有率高，且在未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)有望持續(xù)占領(lǐng)大部分的市場(chǎng)，給后來(lái)者帶來(lái)相當(dāng)高的準(zhǔn)入門檻。差異化布局靶點(diǎn)，未來(lái)或有望開辟一條全新的道路。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、南模生物SMOC
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