自2022年GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑替爾泊肽（Tirzepatide，禮來(lái)）獲批上市，拉開(kāi)了GLP-1雙靶點(diǎn)研究的序幕。
目前，多項GLP-1R的雙靶點(diǎn)或三靶點(diǎn)研究正在如火如荼地進(jìn)行著(zhù)。其中，由于成藥性得到驗證的原因，GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)研究備受關(guān)注。
進(jìn)入臨床中后期的GLP-1R/GIPR藥物大多為雙受體激動(dòng)劑，然而，近期，在這一賽道上涌現出了不可忽視的新生力量：安進(jìn)的GLP-1激動(dòng)劑/GIP拮抗劑MariTide（AMG133）公布了最新臨床2期數據：52周平均減重約20%。
不斷進(jìn)擊的GLP-1從未停止尋覓最佳搭檔的步伐，誰(shuí)與GLP-1具有更好的協(xié)同效應？GLP-1R激動(dòng)劑/GIPR拮抗劑或許為肥胖癥治療藥物開(kāi)辟了新的方向。
尚未明晰的作用機制
目前，在減重領(lǐng)域中，到底是GIPR激動(dòng)劑還是拮抗劑能與GLP-1R激動(dòng)劑作用產(chǎn)生協(xié)同效應仍不清晰。
GIPR激動(dòng)劑主要通過(guò)靶向中樞神經(jīng)系統攝食中樞，尤其是后腦和弓狀核中的GABA能神經(jīng)元，通過(guò)抑制食欲觸發(fā)體重減輕。另外，GIPR激動(dòng)劑還能起到改善惡心癥狀，而這正是GLP-1單受體激動(dòng)劑的常見(jiàn)不良反應。
根據有關(guān)研究表明，GIPR拮抗劑在發(fā)揮減重作用時(shí)，與GIPR激動(dòng)劑依賴(lài)于不同的生理機制。外周脂肪細胞中的GIPR拮抗作用可抑制脂質(zhì)攝取和脂肪生成，可在不明顯影響食物攝入量的情況下限制脂肪量增加，這構成了GIPR拮抗劑的開(kāi)發(fā)依據。
激動(dòng)還是拮抗？用數據說(shuō)話(huà)
在目前GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)藥物研發(fā)的中后期臨床管線(xiàn)中，絕大多數都是雙激動(dòng)劑，僅有安進(jìn)的MariTide（AM133） 是GLP-1R激動(dòng)劑/GIPR拮抗劑。
表1 GLP-1R/GIPR在研藥物情況
資料來(lái)源：華創(chuàng )證券，作者整理
MariTide是一種抗體-肽共軛分子，在靶向GIPR的單克隆抗體的特定定位點(diǎn)上偶聯(lián)了兩個(gè)GLP-1類(lèi)似物，其抗體部分可抑制GIP受體，而與抗體結合的兩個(gè)GLP-1類(lèi)似于物可激活GLP-1受體。
表2 MariTide的結構和作用機制
資料來(lái)源：安進(jìn)
與其他雙激動(dòng)劑藥物相比，MariTide的減重療效如何？
從臨床數據來(lái)看，MariTide在1期臨床中，以12周減輕體重14%的療效，處于領(lǐng)先位置，療效優(yōu)于司美格魯肽和替爾泊肽。
表3 減重療效對比
資料來(lái)源：參考資料【4】
相較于目前處于臨床中后期的GLP-1R/GIPR雙激動(dòng)劑，MariTide的減重效果也并不遜色。以恒瑞的HRS9531、羅氏的CT388為例。
恒瑞HRS9531的2期臨床數據顯示，在肥胖癥患者中，使用HRS9531治療24周后，1mg/3mg/4.5mg/6mg治療組體重較基線(xiàn)分別減少5.4%、13.4%、14%和16.8%（p<0.001）。
羅氏CT388（每周一次皮下注射）2期臨床數據顯示，在確診T2D的肥胖癥患者中，使用22mg每周一次CT388治療12周后，患者體重平均降低幅度達12%；治療24周，患者體重平均體重減輕了19%（p<0.001）。
近期，安進(jìn)公布了MariTide治療確診或未確診T2D的肥胖癥患者的2期臨床數據。數據顯示：在沒(méi)有確診T2D的肥胖癥患者中，使用MariTide治療52周后，平均體重減輕約20%且減重趨勢沒(méi)有達到平臺期，52周后患者體重仍能持續減輕。在確診T2D的肥胖癥患者中，使用MariTide治療52周后，平均體重減輕了約17%，且沒(méi)有出現體重減輕的停止期。
MariTide的減重效果顯著(zhù)，作為分子量更大的抗體-肽共軛分子，MariTide具有更長(cháng)的半衰期，可便治療效果更持久患者可以每月甚至更長(cháng)時(shí)間間隔用藥，或減少治療停止后的體重反彈的可能性。
圖1 MariTide 2期臨床數據（無(wú)T2D患者）
資料來(lái)源：安進(jìn)
圖2 MariTide 2期臨床數據（有T2D患者）
資料來(lái)源：安進(jìn)
不只是安進(jìn)
除了安進(jìn)外，另一家開(kāi)始將目光投向GIPR拮抗劑的MNC則是輝瑞。
相較于禮來(lái)和諾和諾德，輝瑞錯過(guò)了減重藥物的最佳風(fēng)口未能實(shí)現領(lǐng)跑。另外，輝瑞曾在2023年希望憑借一款口服減肥藥翻身（Danuglipron，PF06882961），Danuglipron是一款GLP-1R激動(dòng)劑口服小分子藥物。然而研發(fā)進(jìn)展并不順利，由于安全性和耐受性問(wèn)題，輝瑞于2023年底終止Danuglipron的臨床開(kāi)發(fā)。直至今年7月，輝瑞決定卷土重來(lái)，重新推進(jìn)Danuglipron新的每日一次緩釋配方的臨床研究。然而，同為GLP-1R激動(dòng)口服小分子藥物的禮來(lái)Orforglipron已進(jìn)入臨床3期，Danuglipron的研發(fā)進(jìn)展明顯落后。
輝瑞在開(kāi)發(fā)GLP-1R激動(dòng)劑口服小分子藥物方面屢遭挫折。
近期，輝瑞公開(kāi)了其新型GIPR拮抗劑的專(zhuān)利（WO2024214038A1），可能會(huì )被開(kāi)發(fā)為一種單獨的GIPR拮抗小分子藥物。這意味著(zhù)輝瑞在減重藥物方面的研發(fā)戰略正在發(fā)生轉變，暗示著(zhù)輝瑞可能通過(guò)GLP-1R激動(dòng)劑和GIPR拮抗劑藥物組合的方式實(shí)現彎道超車(chē)，爭奪GLP-1賽道的市場(chǎng)份額。
目前進(jìn)展最快的組合用藥是諾和諾德的CagriSema。CagriSema是一款復方制劑，它包含2.4mg長(cháng)效胰淀素受體類(lèi)似物卡格列肽（Cagrilintide）和2.4mg司美格魯肽。
近期，諾和諾德公布了CagriSema一項3期臨床試驗REDEFINE 1的主要結果，數據顯示復方制劑的減重效果優(yōu)于司美格魯肽和Cagrilintide的單藥治療效果：每周給藥一次，接受CagriSema治療68周后，治療組患者體重減輕了22.7%，而接受Cagrilintide單藥治療的患者體重減輕了11.8%，接受司美格魯肽單藥治療的患者減輕了16.1%。
看來(lái)，組合用藥的賽道上，已經(jīng)有珠玉在前了。然而，輝瑞在GIPR拮抗劑領(lǐng)域的研究仍具有巨大的潛力。相較于安進(jìn)MariTide，輝瑞的研發(fā)路徑或在減重和代謝改善領(lǐng)域提供了新的治療思路。
無(wú)論是安進(jìn)的GLP-1R激動(dòng)劑/GIPR拮抗劑，還是輝瑞的GIPR小分子拮抗劑，都是GLP-1賽道上的新興力量，未來(lái)都具有無(wú)限可能，為肥胖癥治療藥物開(kāi)辟了新的研發(fā)思路和方向。
參考資料
1、《一圖看清GLP-1RA減重數據》，華創(chuàng )證券研究
2、公司官網(wǎng)
3、Antagonizing GIPR adds fire to the GLP-1R flame（https://doi.org/10.1016/j.tem.2024.04.016）
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