蛋白質(zhì)能夠?qū)⒒瘜W反應(yīng)的速度提高許多個數(shù)量級，將光能轉(zhuǎn)化為化學能，并以維持生命所需的精準度調(diào)節(jié)細胞和生物體內(nèi)的無數(shù)過程。天然蛋白質(zhì)由于具有這些強大的功能，長期以來一直是分子工程中具有吸引力的靶點。
蛋白質(zhì)工程的目標包括從理解分子和細胞功能的機制到將蛋白質(zhì)用于催化、生物技術(shù)的實際應(yīng)用，以及作為發(fā)現(xiàn)科學和醫(yī)學的精密工具。
而蛋白質(zhì)設(shè)計正在從從根本上和實際上重新思考上述方法。比起對現(xiàn)有蛋白質(zhì)的工程化，現(xiàn)在已經(jīng)可以從頭設(shè)計和構(gòu)建具有復雜結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)，這些從頭設(shè)計的蛋白質(zhì)與自然界中天然存在的蛋白質(zhì)一樣強大，但它們是全新的、用戶可編程。
這就是“從頭設(shè)計”（de novo design）的概念——如今，基于大型序列和結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)集訓練的人工智能（AI）方法，已經(jīng)可以“書寫”全新的具有新形狀和分子功能的蛋白質(zhì)，而無需從自然界中已存在的蛋白質(zhì)開始。
2024年2月，加州大學舊金山分校的 Tanja Kortemme 在 Cell 期刊發(fā)表了題為：De novo protein design—From new structures to programmable functions（蛋白質(zhì)從頭設(shè)計——從新結(jié)構(gòu)到可編程功能）的觀點文章。
該文章討論了基于物理學的建模方法和人工智能（AI）相結(jié)合的背景下，蛋白質(zhì)從頭設(shè)計領(lǐng)域的當前狀態(tài)。
新的蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)和更高級的組裝體可以通過相當高的實驗成功率來設(shè)計，一些需要對蛋白質(zhì)構(gòu)象進行可調(diào)節(jié)控制和精確的形狀互補性以實現(xiàn)分子識別的困難問題也即將得到解決。
一些新興的方法將工程原理（可調(diào)性、可控性和模塊化）融入到了蛋白質(zhì)的從頭設(shè)計過程。利用從頭設(shè)計蛋白來結(jié)構(gòu)細胞功能，以及反過來從頭構(gòu)建細胞信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)，是令人興奮研究前沿。隨著方法的改進，還有越來越多的難題等待我們?nèi)ソ鉀Q。
對于蛋白質(zhì)從頭設(shè)計，人們當然會問——如果可以從自然中現(xiàn)有的蛋白質(zhì)中借用、再利用和重編程，甚至可以從現(xiàn)有蛋白質(zhì)中獲得新功能，那么為什么要從頭設(shè)計和構(gòu)建一切全新的蛋白質(zhì)呢？
事實上，進化或重組現(xiàn)有蛋白質(zhì)成分以實現(xiàn)新功能的方法已經(jīng)取得了令人難以置信的成功，而從頭設(shè)計由于其明顯的局限性而長期落后。設(shè)計的蛋白質(zhì)，即使活性不如天然蛋白質(zhì)，也需要廣泛的篩選工作來提高活性，而且許多想要的功能似乎遙不可及。
但如果我們可以完全從頭開始設(shè)計功能蛋白，而不考慮進化蛋白的特異質(zhì)特征，那么可能會有幾個明顯的優(yōu)勢。首先是啟用尚未在自然界中看到的功能（對于這些功能，定向進化沒有明顯的現(xiàn)有起點）。其次，從頭設(shè)計可以讓我們創(chuàng)造出將工程原理——可調(diào)性、可控性和模塊化——從一開始就融入設(shè)計過程的蛋白質(zhì)。
我們可以預(yù)先設(shè)計出具有以下特性的全新蛋白質(zhì)：1）可調(diào)的，這樣就很容易產(chǎn)生具有精確改變生化參數(shù)的蛋白質(zhì)；2）可控的，這樣就可以使蛋白質(zhì)的功能對內(nèi)外刺激做出反應(yīng)；3）模塊化的，這樣就可以很容易地將不同的功能集成到復合分子機器和組件中。
AI時代的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計
蛋白質(zhì)設(shè)計的概念和方法
分子功能的從頭設(shè)計
從頭設(shè)計來控制細胞功能
計算從頭設(shè)計領(lǐng)域的研究正在邁向一個新起點。目前，人工智能在蛋白質(zhì)設(shè)計方面的應(yīng)用使得許多雖然相對簡單，但難度較大的設(shè)計目標變得更容易實現(xiàn)，也更加成功。具有多種功能的蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)甚至大型蛋白質(zhì)組裝體（它們作為疫苗已經(jīng)具有令人興奮的臨床應(yīng)用）都可以通過高精度的結(jié)構(gòu)工程來設(shè)計。越來越有可能通過基因工程的方式設(shè)計出全新蛋白質(zhì)，使其能夠緊密地與目標蛋白質(zhì)上用戶指定的表面結(jié)合。這些全新的結(jié)合蛋白的應(yīng)用范圍從基礎(chǔ)細胞生物學探針到候選治療藥物。
長期以來的目標，例如設(shè)計能夠感知新小分子信號的蛋白質(zhì)、設(shè)計涉及構(gòu)象變化和變構(gòu)作用的高級功能以及工程超靈敏開關(guān)等新興行為，仍然面臨重大挑戰(zhàn)，但已經(jīng)觸手可及。在將設(shè)計系統(tǒng)與生物學進行結(jié)合方面也取得了進展，例如控制細胞組裝過程的幾何形狀、位置和時間。
前方有許多令人興奮的挑戰(zhàn)等待著我們。目前的研究前沿包括對蛋白質(zhì)行為的預(yù)測，而不僅僅是其結(jié)構(gòu)：例如，結(jié)合親和力、構(gòu)象動力學等定量參數(shù)，以及最終的細胞功能。深度學習領(lǐng)域的進步需要足夠大規(guī)模的有價值數(shù)據(jù)，以實現(xiàn)這些行為的準確設(shè)計。
高級蛋白質(zhì)功能通常是以蛋白質(zhì)復合體的形式，將輸入信號與多種功能輸出耦合在一起；因此，預(yù)測性設(shè)計應(yīng)該能夠整合多個目標。從數(shù)據(jù)中提取原則對于使所需的蛋白質(zhì)特性真正可工程化至關(guān)重要。新的機遇在于從頭開始構(gòu)建復雜功能，從頭設(shè)計蛋白質(zhì)可以根據(jù)可調(diào)性、可控性和模塊化的工程原理預(yù)先設(shè)計。具有可調(diào)性和可控性的新型組件家族可以重新組合以產(chǎn)生各種不同的行為。將這些全新的系統(tǒng)與生物過程進行接口，既能使我們解構(gòu)細胞功能，又能對其進行控制。蛋白質(zhì)從頭設(shè)計領(lǐng)域正迅速發(fā)展，為科學家和工程師提供了一個激動人心的環(huán)境，以解決許多尚未解決的挑戰(zhàn)。
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