細胞天然地處理多種分類線索，例如應(yīng)激和發(fā)育信號，以啟動細胞功能，并產(chǎn)生不同的結(jié)果；免疫細胞根據(jù)檢測到的信號對威脅做出反應(yīng)；p53信號通路決定是修復(fù)損傷還是啟動自毀來預(yù)防癌癥。
科學(xué)家們一直在努力創(chuàng)造能夠在細胞內(nèi)復(fù)制這種決策過程的人工系統(tǒng)。現(xiàn)有的大多數(shù)嘗試依賴于DNA或RNA，而DNA或RNA還需要進一步翻譯為蛋白質(zhì)來執(zhí)行功能，導(dǎo)致整個過程緩慢且不那么直接。
而最近，西湖大學(xué)和加州理工學(xué)院的研究人員沒有使用基于DNA或RNA的系統(tǒng)，而是在活細胞中設(shè)計了一個完全基于蛋白質(zhì)的系統(tǒng)，由從頭設(shè)計的蛋白質(zhì)異二聚體及工程化病毒蛋白酶構(gòu)建決策回路，可以處理多種信號并根據(jù)這些信號做出決策。研究團隊將該系統(tǒng)命名為——Perceptein（感知蛋白），該名稱是由感知機（Perceptron）和蛋白質(zhì)（Protein）組合而來，感知機是一個基本的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)概念，通過將輸入特征映射到輸出決策，以有效解決二元分類問題。
該論文于2024年12月12日發(fā)表在了國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上，論文題為：A synthetic protein-level neural network in mammalian cells 。西湖大學(xué)陳子博研究員為論文第一作者兼共同通訊作者，西湖大學(xué)為論文第一單位，該論文此前于2022年7月在預(yù)印本平臺bioRxiv上線。
通過將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)理論中的概念與蛋白質(zhì)工程相結(jié)合，“感知蛋白”代表了一種能夠在蛋白質(zhì)水平上執(zhí)行分類計算的生物系統(tǒng)，類似于基本人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。這種“感知蛋白”回路可以對不同的信號進行分類并做出相應(yīng)反應(yīng)，例如決定是維持生存還是接受程序性細胞死亡。
陳子博研究員
陳子博，2013年于新加坡國立大學(xué)獲得生命科學(xué)一等榮譽學(xué)士學(xué)位。2013-2018年在華盛頓大學(xué)David Baker實驗室獲得生物化學(xué)博士學(xué)位。2019-2022年在加州理工學(xué)院Michael Elowitz實驗室從事合成生物學(xué)研究。在David Baker實驗室期間，作為第一作者發(fā)表了1篇Nature論文（正交蛋白異二聚體的可編程設(shè)計）和1篇Science論文（從頭設(shè)計蛋白質(zhì)邏輯門）。2022年加入西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，建立生物編程實驗室。
在這項最新研究中，研究團隊組裝了六種感知蛋白成分和兩種輸入蛋白，這是一個完整的雙輸入雙輸出回路所必需的。他們選擇了兩種著名的蛋白酶——裂解煙草蝕紋病毒蛋白酶和煙草脈斑駁病毒蛋白酶，并以一種控制蛋白酶裂解和降解的方式將它們?nèi)诤稀?/p>
通過創(chuàng)造以特定方式結(jié)合在一起的蛋白質(zhì)對，這些蛋白質(zhì)排列成感知蛋白網(wǎng)絡(luò)，在感知蛋白網(wǎng)絡(luò)中，一些蛋白質(zhì)激活自己，抑制其他蛋白質(zhì)。這確保了當多個信號出現(xiàn)時，只有最強的一個觸發(fā)反應(yīng)，而忽略較弱的信號，從而實現(xiàn)一種“贏家通吃”的輸出。
為了測試感知蛋白回路的激活，研究團隊設(shè)計了一個穩(wěn)定的人胚腎報告細胞系。該細胞系包含一個同時表達兩種熒光蛋白的結(jié)構(gòu)：Citrine（黃色熒光）和mCherry（紅色熒光）。每個熒光蛋白都被標記上一個裂解激活的N端降解子（N-degron），該N-degron是感知回路中兩個輸入蛋白酶之一的特異性信號。當相應(yīng)的蛋白酶被激活時，它會裂解degron，從而減少熒光。這種設(shè)置使研究團隊能夠根據(jù)熒光水平對活性進行視覺和定量評估。研究團隊證實，每種蛋白酶變體只特異性地減少了其靶標報告基因的熒光。
進一步的驗證實驗表明，輸入蛋白正確地重組了它們的靶標蛋白酶。通過改變感知蛋白成分水平，可以有效地微調(diào)決策結(jié)果，即使輸入時間發(fā)生變化或引入噪聲，性能仍然保持強勁。
為了展示實際應(yīng)用，研究團隊將感知蛋白回路的輸出連接到caspase-3凋亡通路。這種連接允許回路根據(jù)特定的輸入條件觸發(fā)細胞死亡，將基于熒光的輸出轉(zhuǎn)化為細胞的生死決策。
該研究證明了利用合成蛋白在哺乳動物細胞中構(gòu)建模擬人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的回路來進行復(fù)雜信號分類的可行性。這些回路在可編程療法中具有潛在應(yīng)用價值，細胞可以對疾病特異性信號做出反應(yīng)，并產(chǎn)生量身定制的輸出，例如選擇性細胞凋亡或其他細胞反應(yīng)。此外，該研究還表明，可以利用相互作用蛋白作為一種基于生物學(xué)的人工智能來構(gòu)建復(fù)雜的計算系統(tǒng)。
加州理工學(xué)院 Michael Elowitz 教授、西湖大學(xué)陳子博研究員為論文共同通訊作者，陳子博為論文第一作者，西湖大學(xué)為論文第一單位。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.add8468
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