卵巢癌（Ovarian cancer）是最致命的癌癥之一，50%的乳腺癌患者在確診后5年內(nèi)死亡。雖然靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點阻斷（ICB）療法在包括黑色素瘤、肺癌在內(nèi)的中顯示出良好的效果，但對于卵巢癌，ICB療法臨床獲益有限，客觀緩解率不足10%。部分原因是卵巢腫瘤的基因突變較少，使得免疫系統(tǒng)更難識別它們。此外，研究顯示，卵巢腫瘤可能通過制造屏障阻止免疫細胞浸潤來抵抗免疫治療。
這也帶來了一個關鍵問題——卵巢腫瘤是如何建立起這些自我保護性的環(huán)境的？
近日，西奈山伊坎醫(yī)學院的研究人員在國際頂尖學術期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance 的研究論文【1】。
該研究利用空間功能基因組學篩選技術Perturb-map，發(fā)現(xiàn)卵巢癌細胞通過產(chǎn)生白細胞介素-4（IL-4）來創(chuàng)造一個保護性微環(huán)境，阻止免疫細胞的殺傷，使卵巢癌細胞對免疫治療產(chǎn)生抵抗。
該研究進一步證實，已獲得FDA批準的IL-4阻斷藥物dupilumab（用于治療哮喘和特應性皮炎）與抗PD-1單抗聯(lián)用，可增強卵巢癌免疫治療效果。
早在2022年3月，該團隊在 Cell 期刊發(fā)表論文【2】，開發(fā)了一種新型空間功能基因組學篩選技術——Perturb-map，Perturb-map通過結合最先進的空間成像技術，增強了傳統(tǒng)的CRISPR基因篩選，同時“擾動”數(shù)百個基因，使得每個基因在控制腫瘤環(huán)境中的作用得以闡明。
卵巢癌對免疫治療產(chǎn)生抵抗，這受巨噬細胞主導的免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）的影響，還受到腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的影響，而腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的發(fā)生機制尚不清楚。
為了確定卵巢癌免疫調(diào)控因子，研究團隊使用了Perturb-map技術，重點關注了可能參與腫瘤-巨噬細胞通訊的受體/配體。Perturb-map再現(xiàn)了卵巢腫瘤的異質(zhì)性，并揭示了白細胞介素-4 （IL-4）促進了卵巢腫瘤對于抗PD-1的耐藥性，從卵巢癌細胞中敲除IL-4可使腫瘤對于抗PD-1治療敏感。
該研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細胞是IL-4的主要來源，IL-4通過巨噬細胞控制來指導免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）的形成。該研究還發(fā)現(xiàn)，IL-4的缺失不能由附近的IL-4表達克隆來補償，也就是說，缺乏IL-4的腫瘤細胞即使與表達IL-4的腫瘤細胞混合在一起，缺乏IL-4的腫瘤細胞仍會被免疫系統(tǒng)清除。
進一步的臨床前研究表明，卵巢癌使用IL-4將巨噬細胞編程為癌細胞的保護細胞。IL-4編程的巨噬細胞阻止了T細胞對癌細胞的殺傷。而當IL-4被阻斷時，癌細胞周圍的局部環(huán)境發(fā)生變化，這使得癌細胞變得容易被免疫系統(tǒng)清除。
研究團隊在侵襲性轉(zhuǎn)移性卵巢癌小鼠模型中測試了抗PD-1單抗和IL-4受體阻斷藥物（dupilumab，一種IL-4Rα拮抗劑）的聯(lián)合治療，結果顯示，這種聯(lián)合治療顯著延長了小鼠的生存期。
為了進一步驗證這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊檢查了人類卵巢腫瘤切除標本，發(fā)現(xiàn)人類卵巢癌患者的癌細胞同樣產(chǎn)生了IL-4。此外，對來自卵巢癌患者腫瘤的單細胞RNA測序數(shù)據(jù)顯示，巨噬細胞顯示出強烈的IL-4特征，這表明了IL-4在人類卵巢癌中發(fā)揮著類似的作用，這可能是卵巢癌患者未能從免疫治療中獲益的原因之一。
這些發(fā)現(xiàn)表明，腫瘤來源的細胞因子/趨化因子的局部表達改變可產(chǎn)生異質(zhì)性的腫瘤微環(huán)境（TME），這些細胞因子/趨化因子建立了免疫富集和免疫排斥的區(qū)域，從而驅(qū)動克隆選擇和免疫治療耐藥。同時，這些發(fā)現(xiàn)也證明了靶向IL-4信號通路增強卵巢癌對免疫治療反應的潛力。
卵巢癌是一種很難早期發(fā)現(xiàn)的癌癥，一旦診斷出來，往往為時已晚?？紤]到卵巢癌幾乎對現(xiàn)有的所有免疫療法都沒有反應，而該研究發(fā)現(xiàn)，阻斷IL-4能夠改變卵巢腫瘤微環(huán)境，使這種難治性腫瘤變得更容易治療，這對卵巢癌研究來說是一個重大突破。
度普利尤單抗（dupilumab）已被美國FDA批準用于治療哮喘和特應性皮炎，因此其可能與免疫療法聯(lián)合使用以提高卵巢癌患者的生存率。目前，研究團隊已經(jīng)在進行一項臨床研究，以測試dupilumab是否可以改善肺癌患者的抗PD-1免疫治療效果，其中一些患者已經(jīng)顯示出有益的反應。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01154-1
2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00195-7
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